新規ユビキチンリガーゼによる小胞体のタンパク質分解機構
Publicly Offered Research
| Project Area | Protein community: organization and maintenance of protein functions |
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| Project/Area Number |
22020032
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Chiba Institute of Science |
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Principal Investigator |
金子 雅幸 千葉科学大学, 薬学部, 准教授 (10322827)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野村 靖幸 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (00034041)
大熊 康修 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939)
友部 浩二 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (80460286)
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| Project Period (FY) |
2010 – 2011
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2011)
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| Budget Amount *help |
¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2011: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
Fiscal Year 2010: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
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| Keywords | ユビキチンリガーゼ / ERAD / アルツハイマー病 / γ-セクレターゼ / APP / アミロイドβ / Notch / Dorfin / 小胞体ストレス / バイオインフォマティクス / 神経細胞 |
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| Research Abstract |
私たちはこれまで、アルツハイマー病発症に関わるAβの前駆体タンパク質APPが、ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1の基質となることを明らかにした。また、ERADに関与すると予測される新規のユビキチンリガーゼをバイオインフォマティクス的手法で51種同定し、8種の遺伝子をクローニングした。昨年度、私たちはその中からAPPのユビキチン化と分解に関与するユビキチンリガーゼとしてRNF19BおよびRNF19Bと相同性が高いユビキチンリガーゼにDorfin(RNF19A)を見出した。
興味深いことに、RNF19BとDorfinはHRD1と同様にAPPの分解に関与するものの、HRD1とは異なり、Aβの産生機構に関与することが判明した。そこで、RNF19BとDorfinが、Aβの産生におけるいずれのステップに関与するか検討したところ、γ-セクレターゼによるAPPのC末端断片(CTF)の切断に関与することが明らかとなった。また、γ-セクレターゼは、APP-CTF以外にも細胞分化に必要なNotchの切断に関わることが知られている。そこでさらに、RNF19BとDorfinのNotch切断への関与を検討したところ、Notchの切断には影響しないことが証明された。これらの結果より、RNF19BとDorfinは、γ-セクレターゼによるAPP特異的なプロセシングに関与することが示された。したがって、RNF19BやDorfinもしくはその関連分子をターゲットとした薬物は、これまで副作用が問題となっているγ-セクレターゼ阻害薬とは異なり、Notchに影響しないAβ産生抑制薬として、新しい作用機序に基づくアルツハイマー病治療薬となる可能性が考えられる。
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Report
(2 results)
Research Products
(40 results)
