新規ユビキチンリガーゼによる小胞体のタンパク質分解機構

• Project Area: Protein community: organization and maintenance of protein functions
• Project/Area Number: 22020032
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Chiba Institute of Science
• Principal Investigator: 金子 雅幸 千葉科学大学, 薬学部, 准教授 (10322827)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野村 靖幸 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (00034041) ; 大熊 康修 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939) ; 友部 浩二 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (80460286)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2011: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2010: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: ユビキチンリガーゼ / ERAD / アルツハイマー病 / γ-セクレターゼ / APP / アミロイドβ / Notch / Dorfin / 小胞体ストレス / バイオインフォマティクス / 神経細胞

Research Abstract

私たちはこれまで、アルツハイマー病発症に関わるAβの前駆体タンパク質APPが、ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1の基質となることを明らかにした。また、ERADに関与すると予測される新規のユビキチンリガーゼをバイオインフォマティクス的手法で51種同定し、8種の遺伝子をクローニングした。昨年度、私たちはその中からAPPのユビキチン化と分解に関与するユビキチンリガーゼとしてRNF19BおよびRNF19Bと相同性が高いユビキチンリガーゼにDorfin(RNF19A)を見出した。
興味深いことに、RNF19BとDorfinはHRD1と同様にAPPの分解に関与するものの、HRD1とは異なり、Aβの産生機構に関与することが判明した。そこで、RNF19BとDorfinが、Aβの産生におけるいずれのステップに関与するか検討したところ、γ-セクレターゼによるAPPのC末端断片(CTF)の切断に関与することが明らかとなった。また、γ-セクレターゼは、APP-CTF以外にも細胞分化に必要なNotchの切断に関わることが知られている。そこでさらに、RNF19BとDorfinのNotch切断への関与を検討したところ、Notchの切断には影響しないことが証明された。これらの結果より、RNF19BとDorfinは、γ-セクレターゼによるAPP特異的なプロセシングに関与することが示された。したがって、RNF19BやDorfinもしくはその関連分子をターゲットとした薬物は、これまで副作用が問題となっているγ-セクレターゼ阻害薬とは異なり、Notchに影響しないAβ産生抑制薬として、新しい作用機序に基づくアルツハイマー病治療薬となる可能性が考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Possible Involvement of Ubiquitin Ligase HRD1 Insolubilization in Amyloid .BETA. Generation (2012)
  • Author(s): Kaneko M、Saito R、Okuma Y、Nomura Y
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 35 Issue: 2 Pages: 269-272
  • DOI: 10.1248/bpb.35.269
  • NAID: 130001872305
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular Approaches to the Treatment, Prophylaxis, and Diagnosis of Alzheimer&rsquo;s Disease:<BR>Possible Involvement of HRD1, a Novel Molecule Related to Endoplasmic Reticulum Stress, in Alzheimer&rsquo;s Disease (2012)
  • Author(s): Kaneko M、Okuma Y、Nomura Y
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 118 Issue: 3 Pages: 325-330
  • DOI: 10.1254/jphs.11R11FM
  • NAID: 10030455441
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular Approaches to the Treatment, Prophylaxis, and Diagnosis of Alzheimer&rsquo;s Disease:<BR>Preface: Pharmacological/Underlying Interventions for Alzheimer&rsquo;s Disease (2012)
  • Author(s): Nomura Y
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 118 Issue: 3 Pages: 317-318
  • DOI: 10.1254/jphs.11R12FM
  • NAID: 10030455359
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of the Ubiquitin Ligase HRD1 in Neural Stem/Progenitor Cells of the Adult Mouse Brain (2011)
  • Author(s): Kawada K、Kaneko M、Nomura Y、Mimori S、Hamana H、Ogita K、Murayama T、Fujino H、 Okuma Y
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 117 Issue: 3 Pages: 208-212
  • DOI: 10.1254/jphs.11120SC
  • NAID: 10030453464
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Correlation between decrease in protein levels of ubiquitin ligase HRD1 and amyloid-beta production (2010)
  • Author(s): Saito R
  • Journal Title: J.Pharmacol.Sci. Volume: 113 Pages: 285-288
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TEK/Tie2 Is a Novel Gene Involved in Endoplasmic Reticulum Stress (2010)
  • Author(s): Hosoi T
  • Journal Title: J.Pharmacol.Sci. Volume: 114 Pages: 230-233
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of ceramidase and ceramide kinase by vanadate via a tyrosine kinase-mediated pathway (2010)
  • Author(s): Tada E
  • Journal Title: J.Pharmacol.Sci. Volume: 114 Pages: 420-432
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 小胞体ストレス応答機構の分子薬理学的研究:神経変性疾患の予防・治療をめざして (2012)
  • Author(s): 金子雅幸
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] アルツハイマー病関連因子によるユビキチンリガーゼHRD1不溶化機構 (2012)
  • Author(s): 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] 成体マウスの神経幹細胞におけるHRD1の発現 (2012)
  • Author(s): 佐藤俊介, 川田浩一, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] 小胞体のタンパク質分解系ERADとアルツハイマー病 (2012)
  • Author(s): 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-16
• [Presentation] ツニカマイシン誘導性小胞体ストレスによる神経分化の障害 (2012)
  • Author(s): 東野俊作, 川田浩一, 藤永直巳, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-15
• [Presentation] ユビキチンリガーゼRNF19B発現抑制による、アミロイドβ産生抑制 (2012)
  • Author(s): 山森正嗣, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-03-14
• [Presentation] 新規ユビキチンリガーゼによる小胞体のタンパク質分解機構 (2011)
  • Author(s): 金子雅幸
  • Organizer: 2011年度科研費特定領域研究「タンパク質の社会」班会議
  • Place of Presentation: 日出町(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-21
• [Presentation] Extraordinary progress of neuronal differentiation and maturation by tunicamycin-induced endoplasmic reticulum stress (2011)
  • Author(s): 川田浩一, 藤永直巳, 東野俊作, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 2011年度科研費特定領域研究「タンパク質の社会」班会議
  • Place of Presentation: 日出町
  • Year and Date: 2011-11-21
• [Presentation] Possible involvement of ubiquitin ligase HRD1 insolubilization in the pathogenesis of Alzheimer's disease (2011)
  • Author(s): Saito R, Kaneko M, Nomura Y, Okuma Y
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: Washington, DC
  • Year and Date: 2011-11-14
• [Presentation] ERADに関与するユビキチンリガーゼのアルツハイマー病への関与 (2011)
  • Author(s): 金子雅幸
  • Organizer: 第6回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 岡山(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-28
• [Presentation] 酸化ストレスによるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化と凝集体形成 (2011)
  • Author(s): 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 第125回薬理関東部会
  • Place of Presentation: 船橋
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがAβ産生に関与する可能性 (2011)
  • Author(s): 山森正嗣, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 第125回薬理関東部会
  • Place of Presentation: 船橋
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] 神経分化に対するツニカマイシン誘導性小胞体ストレスの影響 (2011)
  • Author(s): 東野俊作, 川田浩一, 藤永直巳, 金子雅幸, 大熊康修
  • Organizer: 第125回薬理関東部会
  • Place of Presentation: 船橋
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] 酸化ストレスによるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化とアルツハイマー病 (2011)
  • Author(s): 金子雅幸, 齋藤僚, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 第38回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 那覇
  • Year and Date: 2011-10-09
• [Presentation] 小胞体のタンパク質分解系ERADのアルツハイマー病への関与 (2011)
  • Author(s): 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 第54回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 加賀(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-28
• [Presentation] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生に関与する可能性 (2011)
  • Author(s): 山森正嗣, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 第54回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 加賀
  • Year and Date: 2011-09-27
• [Presentation] 小胞体関連分解ERAD破綻によるアルツハイマー病発症機構 (2011)
  • Author(s): 金子雅幸, 大熊康修, 野村靖幸
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-22
• [Presentation] 酸化ストレスによるアルツハイマー病関連ユビキチンリガーゼHRD1の不溶化 (2011)
  • Author(s): 齋藤僚, 金子雅幸, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-08-27
• [Presentation] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生に関与する可能性 (2011)
  • Author(s): 山森正嗣, 金子雅幸, 小野口雅之, 野村靖幸, 大熊康修
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-08-27
• [Presentation] 小胞体のタンパク質分解系破綻によるアルツハイマー病発症機構 (2011)
  • Author(s): 金子雅幸
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: グランシップ(静岡市)
  • Year and Date: 2011-03-31
• [Presentation] 神経変性疾患治療薬を目指した低分子化合物の合成と評価 (2011)
  • Author(s): 三森盛亮
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: ツインメッセ静岡(静岡市)
  • Year and Date: 2011-03-31
• [Presentation] アルツハイマー病発症におけるアミロイドβの産生増加に活性酸素種によるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化が関与する可能性 (2011)
  • Author(s): 齋藤僚
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2011-03-24
• [Presentation] 神経幹細胞分化に及ぼす小胞体関連分解関連分子ユビキチンリガーゼHRD1の役割 (2011)
  • Author(s): 川田浩一
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市)
  • Year and Date: 2011-03-22
• [Presentation] 神経変性疾患治療薬を目指したナフタレン誘導体の合成と評価 (2010)
  • Author(s): 三森盛亮
  • Organizer: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 京都テルサ(京都市)
  • Year and Date: 2010-11-17
• [Presentation] Correlation between amyloid-β production and decrease in levels of ubiquitin ligase HRD1 due to its insolubilization (2010)
  • Author(s): Kaneko M
  • Organizer: Neuroscience 2010
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (San Diego)(USA)
  • Year and Date: 2010-11-16
• [Presentation] ユビキチンリガーゼHRD1の不溶化による減少とアルツハイマー病発症の可能性 (2010)
  • Author(s): 齋藤僚
  • Organizer: 第12回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜シンポジア(横浜市)
  • Year and Date: 2010-09-19
• [Presentation] 小胞体ストレスに関与するユビキチンリガーゼHRD1発現抑制による神経細胞分化への影響 (2010)
  • Author(s): 川田浩一
  • Organizer: 第12回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜シンポジア(横浜市)
  • Year and Date: 2010-09-19
• [Presentation] Involvement of endoplasmic reticulum-associated degradation in amyloid-β generation (2010)
  • Author(s): Kaneko M
  • Organizer: ISPC-Nara
  • Place of Presentation: ホテル日航奈良(奈良市)
  • Year and Date: 2010-09-15
• [Presentation] ユビキチンリガーゼHRD1の不溶化による減少とアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生との相関 (2010)
  • Author(s): 齋藤僚
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2010
  • Place of Presentation: 京都大学(京都市)
  • Year and Date: 2010-09-11
• [Presentation] ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生に関与する可能性 (2010)
  • Author(s): 山森正嗣
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2010
  • Place of Presentation: 京都大学(京都市)
  • Year and Date: 2010-09-11
• [Presentation] 小胞体ストレスに関与するユビキチンリガーゼHRD1の神経幹細胞における存在とその発現抑制による神経細胞分化への影響 (2010)
  • Author(s): 東野俊作
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2010
  • Place of Presentation: 京都大学(京都市)
  • Year and Date: 2010-09-11
• [Presentation] ヒト大脳皮質におけるユビキチンリガーゼHRD1の不溶化による減少とAβ産生量との相関 (2010)
  • Author(s): 齋藤僚
  • Organizer: Neuro2010
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(神戸市)
  • Year and Date: 2010-09-02
• [Presentation] 小胞体関連分解(ERAD)に関与するユビキチンリガーゼRNF19B発現抑制によるアミロイドβ(Aβ)の減少 (2010)
  • Author(s): 金子雅幸
  • Organizer: 第122回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 静岡県立大学(静岡市)
  • Year and Date: 2010-06-05