グルココルチコイド作用メカニズム解析による新しい免疫難病治療戦略の構築

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021007
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 北川 浩史 Gunma University, 生体調節研究所, 教授 (20345234)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000); Fiscal Year 2011: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2010: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: 核内受容体 / グルココルチコイド / Sumo化 / 抗炎症作用

Research Abstract

本研究では、これまでに培ってきた核内受容体転写修飾因子複合体の精製法と核内エピゲノム制御メカニズム解析の知見を生かし、代表者がこれまでに明らかにしたリガンド依存性のSumo化による転写制御の全貌の解明を目指すとともに、免疫難病に対する画期的な治療法の開発への突破口を見つけることを目指している。初年度は、核内受容体GRによるAP-1転写抑制メカニズムにおけるc-JunのSumo化の意義とそのメカニズムの詳細を明らかにしようとした。マクロファージ由来THP-1細胞や、Raw 264.7細胞内で、グルココルチコイド依存性のc-JunのSumo化が認められ、これがGRを介して行われていることがすでに明らかになった。次にGRがどのようにリガンド依存性にc-JunをSumo化するのかを明らかにした。その結果GRは、Sumo化リガーゼをcJunに呼びこむアダプターとして機能することを明らかにすることができた。次にSumo化依存性にリクルートされる因子を生化学的に同定した結果、抑制型ヒストンメチル化酵素EZH2を含む複合体がリクルートされることを明らかにした。以上のような解析により、核内クロマチンレベルにおけるグルココルチコイドの抗炎症作用メカニズムを明らかにできたと考えられ、核内でのタンパク修飾されたGR特異的に作用する抗炎症薬の開発という新しい創薬開発の道が切り開かれたと考えられ、今後は様々な疾患に対する応用面での進歩が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Williams syndrome is an epigenome-regulator disease. (2011)
  • Author(s): Kitagawa H., Fujiki R., Yoshimura K., Oya H., Kato S.
  • Journal Title: Endocrine J Volume: 58 Pages: 77-85
  • NAID: 10029587545
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NF-YC functions as a corepressor of agonist-bound mineralocorticoid receptor. (2010)
  • Author(s): Murai-Takeda A, Shibata H, Kurihara I, Kobayashi S, Yokota K, Suda N, Mitsuishi Y, Jo R, Kitagawa H, Kato S, Saruta T, Itoh H.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. Volume: 285 Pages: 8084-93
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CDP/Cut is an Osteoblastic Co-activator of the Vitamin D receptor (VDR) (2010)
  • Author(s): Ochiai E., Kitagawa H., Takada I., Fujiyama S., Sawatsubashi S., Kim M., Mezaki Y., Tshuushima Y., Takagi K., Yamaoka K., Kato S., Kamimura T.
  • Journal Title: J.Bone Miner Res. Volume: 25 Pages: 1157-66
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Purification and identification of estrogen receptor alpha co-regulators in osteoclasts. (2010)
  • Author(s): Takada I, Tsuji N, Youn MY, Fujiyama S, Okada M, Imai Y, Kondo S, Kitagawa H, Yasuda H, Kato S.
  • Journal Title: Ann N Y Acad Sci. Volume: 192 Pages: 201-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Double PHD fingers protein DPF2 recognizes acetylated histories and suppresses the function of ERR{alpha} through histone deacetylase 1. (2010)
  • Author(s): Matsuyama R, Takada I, Yokoyama A, Fujiyama-Nakamura S, Tsuji N, Kitagawa H, Fujiki R, Kim M, Kouzu-Fujita M, Yano T, Kato S.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 285 Pages: 18166-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TSPY represses the activity of the androgen receptor in androgen-dependent testicular germ cell tumors. (2010)
  • Author(s): Akimoto C., Ueda T., Yamaoka I., Inoue K., Sakari M., Ohara K., Fujioka T., Nagahara A., Nonomura N., Tsutsumi S., Aburatani H., Miki T., Matsumoto T., Kitagawa H., Kato S.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 107 Pages: 19891-6
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 炎症とエネルギー代謝の接点で機能する新規核内転写制御メカニズムの解明 (2010)
  • Author(s): 北川浩史、加藤茂明
  • Organizer: BMB2010
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル
  • Year and Date: 2010-12-09
• [Presentation] 慢性炎症性疾患の運命決定を担う核内エピゲノム制御メカニズムの解析 (2010)
  • Author(s): 北川浩史
  • Organizer: 北関東医学会
  • Place of Presentation: 群馬大学刀城会館
  • Year and Date: 2010-10-07
• [Book] 現代栄養学を理解するための分子生物学入門 (2010)
  • Author(s): 加藤茂明監修
  • Total Pages: 221
  • Publisher: 光生館
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: http://kakunai.dept.showa.gunma-u.ac.jp/kitagawa/