IL-21産生制御機構と自己免疫病態におけるIL-21産生細胞の役割の解明

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021009
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 中島 裕史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00322024)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 須藤 明 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助教 (50447306) ; 鈴木 浩太郎 千葉大学, 大学院・医学研究院, 特任助教 (90554634) ; 池田 啓 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (10456014) ; 廣瀬 晃一 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90400887)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,200,000 (Direct Cost: ¥9,200,000); Fiscal Year 2011: ¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000); Fiscal Year 2010: ¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000)
• Keywords: IL-21 / 濾胞ヘルパーT細胞 / IL-22 / Th17細胞 / 抗体産生 / 強皮症 / miRNA / c-Maf

Research Abstract

自己免疫疾患の原因は依然不明であり、さらなる病態の解明と治療法の開発が急務である。近年、1)自己免疫疾患の発症にTh17細胞が関与していること、2)IL-21がTh17細胞の自己増殖因子として機能し自己免疫疾患の発症を誘導していること、が報告された。一方本研究者は、IL-21産生細胞を単細胞レベルで同定する細胞内染色法を確立し、IL-21の主要な産生細胞は、Th17細胞ではなく、IL-21産生IL-17非産生T細胞(IL-21産生T細胞)であることを明らかにした(Suto et al.J.Exp.Med.2008)。しかしIL-21産生T細胞の役割およびIL-21産生機構は不明であった。そこで本研究者は、IL-21産生T細胞におけるIL-21産生機構を解析し、(1)IL-21の産生には、STAT3の活性化によるc-Mafの発現誘導が重要であること、(2)C-MafはIL-21のプロモーター領域およびエンハンサー領域に直接結合し転写を増強することを明らかにした。さらにIL-21産生T細胞の抗体産生制御における役割を解析し、(3)IL-21産生T細胞は抗原特異的なIgGの産生誘導に重要な役割を果たすことを明らかにした。また、自己免疫疾患の血清中のIL-21関連miRNAを網羅的に検索し、(4)強皮症患者ではIL-21の産生を抑制することが推定されるmiRNAの発現が著明に低下していることを見出した(論文投稿準備中)。

Research Products

• [Journal Article] IL-22 attenuates IL-25 production by lung epithelial cells and inhibits antigen-induced eosinophilic airway inflammation (2011)
  • Author(s): Takahashi, K., Hirose, K., Kawashima, S., Niwa, Y., Wakashin, H., Iwata, A., Tokoyoda, K., Renauland Nakad, J.-C., Iwamoto, I., Nakayama, T. Nakajima, H
  • Journal Title: J. Allergy Ciln. Immunol Volume: 128 Issue: 5 Pages: 1067-1076
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2011.06.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tumor suppressor p53 functions as a negative regulator in IgE-mediated mast cell activation (2011)
  • Author(s): Suzuki K, Murphy SH, Xia Y, Yokota M, Nakagomi D, Liu F, Verma IM, Nakajima H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Issue: 9 Pages: e25412-e25412
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025412
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lack of B and T lymphocyte attenuator exacerbates autoimmune disorders and induces Fas-independent liver injury in MRL-lpr/lpr mice (2011)
  • Author(s): Oya Y, Watanabe N, Owada T, Oki M, Ikeda K, Suto A, Kagami S-I, Hirose K, Kishimoto T, Nakajima H
  • Journal Title: Int. Immunol Volume: 23 Issue: 5 Pages: 335-44
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] c-Maf activates the promoter and enhancer of IL-21 gene while TGF-β inhibits c-Maf-induced IL-21 expression in CD4^+ T cells. (2010)
  • Author(s): Hiramatsu Y, Suto A, Kashiwakuma D, Nakajima H, et al
  • Journal Title: J.Leukoc.Biol. Volume: 87 Pages: 703-712
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] B and T lymphocyte attenuator suppresses IL-21 production from follicular helper T cells and subsequent humoral immune responses. (2010)
  • Author(s): Kashiwakuma D, Suto A, Hiramatsu Y, Nakajima H, et al
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 185 Pages: 2730-2736
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation-induced accumulation of B and T lymphocyte attenuator at the immunological synapse in CD4^+ T cells. (2010)
  • Author(s): Owada T, Watanabe N, Oki M, Nakajima H, et al
  • Journal Title: J.Leukoc.Biol. Volume: 87 Pages: 425-432
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Th2 cells in IgG4-related lacrimal gland enlargement. (2010)
  • Author(s): Kanari H, Kagami S, Kashiwakuma D, Nakajima H, et al
  • Journal Title: Int.Arch.Allergy Immunol. Volume: 152
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アレルギー研究の最近の動向 (2011)
  • Author(s): 中島裕史
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 千葉(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] 喘息モデルマウス (2010)
  • Author(s): 中島裕史
  • Organizer: 第22回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-05-08
• [Remarks]
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/gene/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/gene/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 関節リウマチに対する抗IL-6受容体抗体療法の有効性の予測方法 (2011)
  • Inventor(s): 中島裕史、池田啓、加々美新一郎、鈴木快枝、中山俊憲、岩本逸夫、古田俊介、小原牧、野中謙、山下政克、的場亮
  • Industrial Property Rights Holder: 千葉大学
  • Industrial Property Number: 2011-156921
  • Filing Date: 2011-07-15