自己反応性リンパ球の免疫記憶メカニズムの解明

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021011
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 常世田 好司 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (20362402)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中山 俊憲 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50237468)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,800,000 (Direct Cost: ¥9,800,000); Fiscal Year 2011: ¥4,900,000 (Direct Cost: ¥4,900,000); Fiscal Year 2010: ¥4,900,000 (Direct Cost: ¥4,900,000)
• Keywords: 免疫記憶 / ヘルパーT細胞 / 骨髄 / 二次免疫反応 / 自己免疫 / CD69 / プラズマ細胞 / 抗原提示細胞

Research Abstract

骨髄における記憶ヘルパーT細胞と記憶プラズマ細胞との相互作用
われわれは免疫記憶の中枢として働く記憶ヘルパーT細胞は二次リンパ器官において発生後8週間以内に骨髄へ移動し、その後何ヶ月も骨髄に定着し続けることを発見した。しかしながら、ヘルパーT細胞がどのような分子メカニズムで二次リンパ器官から骨髄へ移動するのか不明であった。そこで、記憶ヘルパーT細胞が骨髄中で休止状態にもかかわらず、活性化マーカーCD69分子を発現していることに注目し、当研究室で作製したCD69遺伝子欠損マウスを解析することで、エフェクターヘルパーT細胞が骨髄へ移動する際にCD69分子が重要な働きを持つことを明らかにした。CD69遺伝子欠損マウスでは免疫後の脾臓やリンパ節、末梢血でのエフェクターヘルパーT細胞の増殖・分化が正常であるにもかかわらず、骨髄の記憶ヘルパーT細胞のみを欠損することが明らかになった。さらにCD69特異的抗体による骨髄への移行能への効果を解析した結果、脾臓への移行には異常がなかったにもかかわらず、骨髄への移行には有意に異常が見られた。これらのことより、CD69は二次リンパ器官で活性化したヘルパーT細胞が骨髄に移動するためのホーミングレセプターとして働いていることが示唆された。CD69遺伝子欠損マウスの液性免疫反応を評価したところ、免疫早期の抗体価や脾臓におけるプラズマ細胞数には差がないにもかかわらず、高親和性抗体価や骨髄におけるプラズマ細胞数には著しい欠損が見られた。CD69遺伝子欠損マウスでは、濾胞ヘルパーT細胞や胚中心B細胞、胚中心の形成は正常に見られることより、今まで知られていない液性免疫における胚中心反応以降でのヘルパーT細胞の役割が明らかになったと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Type II membrane protein CD69 regulates the formation of resting T-helper memory (2012)
  • Author(s): Shinoda, K., Tokoyoda, K., Hanazawa, A., Hayashizaki, K., Zehentmeier, S., Hosokawa, H., Iwamura, C, Koseki, H., Tumes, D.J., Radbruch, A., Nakayama T.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA Volume: (in press) Issue: 19 Pages: 7409-7414
  • DOI: 10.1073/pnas.1118539109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-22 attenuates IL-25 production by lung epithelial cells and inhibits antigen-induced eosinophilic airway inflammation (2011)
  • Author(s): Takahashi, K., Hirose, K., Kawashima, S., Niwa, Y., Wakashin, H., Iwata, A., Tokoyoda, K., Renauland Nakad, J.-C., Iwamoto, I., Nakayama, T. Nakajima, H
  • Journal Title: J. Allergy Ciln. Immunol Volume: 128 Issue: 5 Pages: 1067-1076
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2011.06.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Eomesodermin controls interleukin-5 production in memory T helper 2 cells through inhibition of activity of the transcription factor GATA3 (2011)
  • Author(s): Endo, Y., Iwamura, C., Kuwahara, M., Suzuki, A., Sugaya, K., Tumes, J. D., Tokoyoda, K. Hosokawa, H., Yamashita, M. Nakayama, T
  • Journal Title: Immunity Volume: 35 Issue: 5 Pages: 733-745
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.08.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Persistence of effector memory Th1 cells is regulated by Hopx. (2010)
  • Author(s): Albrecht, I.
  • Journal Title: European Journal of Immunology Volume: 40 Pages: 2993-3006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Memory T-cell trafficking : new directions for busy commuters. (2010)
  • Author(s): Marelli-Berg, F.M.
  • Journal Title: Immunology Volume: 130 Pages: 158-165
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polycomb group gene product Ring 1B regulates Th2-driven airway inflammation through the inhibition of Bim-mediated apoptosis of effector Th2 cells in the lung. (2010)
  • Author(s): Suzuki, A.
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 184 Pages: 4510-4520
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 骨髄におけるTヘルパ-記憶の成立/Establishment of T helper memory in bone marrow (2011)
  • Author(s): Tokoyoda, K., Shinoda, K., Hanazawa, A., Hayashizaki, K., Radbruch, A., Nakayama, T.
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] 多発性筋炎マウスモデルにおける肥満細胞の役割の解析/Crucial roles of mast cells in a murine model of polymyositis (2011)
  • Author(s): 横田雅也、鈴木浩太郎、中込大樹、岩田有史、常世田好司、中山俊憲、上阪等、中島裕史
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Presentation] IL-22は気道上皮細胞によるIL-25産生を抑制し、アレルギ-性気道炎症を制御する (2011)
  • Author(s): 高橋健太郎、廣瀬晃一、川島沙紀、丹羽祐輔、若新英史、岩田有史、小林芳久、常世田好司、中山俊憲、谷口正実、秋山一男
  • Organizer: 第61回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-11-11
• [Presentation] 骨髄と免疫記憶 (2011)
  • Author(s): 常世田好司
  • Organizer: 第20回日本バイオイメージング学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-01
• [Presentation] Memory CD4 T cells reside and rest in the bone marrow. (2010)
  • Author(s): 常世田好司
  • Organizer: 第40回日本免疫学会(第5回日本免疫学会研究奨励賞受賞発表)
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-12-03
• [Presentation] Maintenance of memory CD4 T cells in bone marrow. (2010)
  • Author(s): Shinoda, K.
  • Organizer: The 40th German Society for Immunology
  • Place of Presentation: Leipzig(Germany)
  • Year and Date: 2010-09-23
• [Presentation] Memory CD4 T lymphocytes reside and rest in the bone marrow. (2010)
  • Author(s): 常世田好司
  • Organizer: The 14th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸(兵庫)
  • Year and Date: 2010-08-25
• [Presentation] CD69は記憶CD4 T細胞の発生に必須である (2010)
  • Author(s): 篠田健太
  • Organizer: 第20回Kyoto T Cell Conference
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-06-05