血液線維素溶解系による免疫制御機構の解明とその臨床応用

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021013
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 服部 浩一 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (10360116)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,200,000 (Direct Cost: ¥9,200,000); Fiscal Year 2011: ¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000); Fiscal Year 2010: ¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000)
• Keywords: プラスミン / マトリックスメタロプロテイナーゼ / GVHD / TNF-α / Fas-ligand / 細胞外ドメイン分泌 / 炎症性細胞 / 細胞移植 / 血液線維素溶解系 / フィブリノーゲン / 血液凝固系

Research Abstract

本研究は、移植患者のquality of lifeと生命予後に重大な影響を与える免疫関連難病である移植片対宿主病(GVHD)の病態発症機構の解明を通じ、セリンプロテアーゼ群に属する血液線維素溶解系(線溶系)を起点とした獲得免疫系の新たな制御機構の解明を主な目的としている。また各種炎症性サイトカインの細胞外ドメイン分泌(プロセシング)を制御するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の新たな活性阻害法によるGVHDに対する分子療法、さらにはこれを基盤とした抗サイトカイン療法、免疫システム制御による各種炎症性疾患に対する新戦略の開発までをその目的の範疇とした。今年度の研究で、研究代表者らは、急性GVHD患者の血液中で、発症初期からその重症度に応じて、血液凝固・線溶系の亢進とこれに伴うMMPの活性化に加え、TNF-a、Fas-ligandやインターロイキン受容体等のGVHD病態を構成する炎症性サイトカインの血中濃度の上昇が存在することを明らかにした。さらに代表者らは、F1ハイブリッドのマウスモデルにおける急性及び慢性GVHDの誘導に成功し、急性GVHDマウスモデルの血液中においても同様のMMPの活性化とサイトカイン血中濃度増加が認められること、さらにMMP阻害剤、加えてMMP活性を上流から制御する線溶系因子プラスミンの活性阻害剤の投与により、GVHDによって形成される各種臓器中の組織病変、脾臓、末梢血中のリンパ球構成の変化、症状・重症度が、有意に改善することを明らかにした。本研究成果は、各種プロテアーゼ活性による免疫制御機構の一端を明らかにしたと同時に、本研究で見出された新規のプラスミン阻害剤は、MMP活性の制御を通じて、炎症姓サイトカイン分泌の抑制を誘導する作用を有しており、新たな分子標的、免疫制御療法の開発基盤として、今後の展開が期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

免疫関連難病である急性移植片対宿主病の病態と血液凝固・線維素溶解系因子活性との関連性を見出しただけでなく、治療薬候補を見出したことから、今後のトランスレーショナルリサーチ研究への展開という新たな指針も見出せたことから。

Strategy for Future Research Activity

1.急性移植,片対宿主病(GVHD)のマウスモデルを使用して、本研究で見出されたプラスミン阻害剤の臨床上の有用性を確認する。さらに薬剤投与量の増減により、至適投与量、毒性、副作用についてさらに精査を進める。
2.本研究では急性GVHDのモデルマウスにおける有用性を見出したが、今後は慢性GVHDのマウスモデルを使用して、慢性病態に対するプラスミン阻害剤の有効性を精査する。

Research Products

• [Journal Article] New functions of the fibrinolytic system in bone marrow cell-derived angiogenesis (2012)
  • Author(s): Beate Heissig, Makiko Ohki-Koizumi, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Kaori Sato-Kusubata and Koichi Hattori
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 95 Issue: 2 Pages: 131-137
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1016-y
  • NAID: 10030267151
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasminogen deficiency attenuates postnatal erythropoiesis in male C57BL/6 mice through decreased activity of the LH-testosterone axis (2012)
  • Author(s): Okaji Y, Tashiro Y, Gritli I, Nishida C, Sato A, Ueno Y, Del Canto Gonzalez S, Ohki-Koizumi M, Akiyama H, Nakauchi H
  • Journal Title: Experimental hematology Volume: 40 Issue: 2 Pages: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2011.10.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasmin inhibitor reduces lymphoid tumor growth by suppressing matrixmetallproteinase-9 dependent CD11b+/F4/80+ myeloid cell recruitment (2012)
  • Author(s): Ishihara M, Heissig B, Nishida C, Rosenkvist J, Tashiro Y, Ohki M, Wanaka K, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Hattori K
  • Journal Title: Leukemia Volume: 26 Issue: 2 Pages: 332-339
  • DOI: 10.1038/leu.2011.203
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 造血幹細胞動態と血管新生制御機構 (2012)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: 診断と治療社 Volume: (血管再生治療) Pages: 38-45
• [Journal Article] Tumor necrosis receptor-associated factor (Traf)2 controls homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of murine inflammatory bowel disease (2011)
  • Author(s): Piao JH
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 151 Pages: 17879-17888
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 線溶系を起点とした造血制御機構 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: 医薬ジャーナル社 Volume: 21 Pages: 57-64
• [Journal Article] 凝固・線溶系活性調整による血管新生制御機構 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: メディカルレビュー社 Volume: 12 Pages: 65-70
• [Journal Article] 血液線維素溶解系因子による骨髄細胞の動態制御 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: 中外医学社 Volume: Annual Review2011 Pages: 187-195
• [Journal Article] Tissue type plasminogen activator regulates myeloid-cell dependent neoangiogenesis during tissue regeneration (2010)
  • Author(s): Ohki Makiko
  • Journal Title: Blood Volume: 115 Pages: 4302-4312
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Neutrophil-derived matrix metalloproteinase-9 for tissue regeneration (2010)
  • Author(s): Heissig Beate
  • Journal Title: Histology & Histopathology Volume: 26 Pages: 765-770
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adipocyte-deirived microvesicles are associated Multiple Angiogenic Factors and Induce angiogenesis in vitro and in vivo (2010)
  • Author(s): Aoki Naohito
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 151 Pages: 2567-2576
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 骨髄異形成と造血微小環境の異常 (2010)
  • Author(s): 佐藤亜紀
  • Journal Title: 血液・腫瘍科 Volume: 61 Pages: 660-666
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 線維素溶解系による造血幹細胞ニッチの制御機構 (2010)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: Annual Review血液 Volume: 21 Pages: 27-31
  • NAID: 10026118530
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 造血幹細胞ニッチにおけるMMP-9の役割 (2010)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: 生化学 Volume: 82 Pages: 979-984
  • NAID: 10027502926
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 線維素溶解系による造血幹細胞ニッチの制御機構 (2010)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: 日本血栓止血学会雑誌 Volume: 21 Pages: 27-31
  • NAID: 10026118530
  • Peer Reviewed
• [Presentation] MT1-MMP Regulates Hematopoiesis Through HIF-Mediated Chemo-/Cytokine Release From the Bone Marrow Niche (2011)
  • Author(s): Chiemi Nishida
  • Organizer: 53回アメリカ血液学会
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center USA
  • Year and Date: 2011-12-10
• [Presentation] A plasmin Inhibitor Prevents Lethal Acute Graft-Versus-Host Disease in Mice (2011)
  • Author(s): Aki Sato
  • Organizer: 53回アメリカ血液学会
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center USA
  • Year and Date: 2011-12-10
• [Presentation] 生体内組織再生における線維素溶解系因子PAI-1の機能解明 (2011)
  • Author(s): 田代良彦
  • Organizer: 第73回日本血液学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • Year and Date: 2011-10-16
• [Presentation] 血液線維素溶解系因子による造血系細胞の動態制御機構 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Organizer: 第73回日本血液学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、名古屋市(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] MT1-MMP plays a critical role in the modulation of hematopoiesis (2011)
  • Author(s): Chiemi Nishida
  • Organizer: 第73回日本血液学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] Aplasmin inhibitor prevents lethal acute graft-versus-host disease in mice (2011)
  • Author(s): Aki Sato
  • Organizer: 第73回日本血液学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] リンパ腫に対する骨髄由来細胞動員及びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性制御を伴うプラスミン阻害剤の有効性 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Organizer: 第70回日本癌学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • Year and Date: 2011-10-03
• [Presentation] 血液線維素溶解系と臓器・組織再生・最近の知見 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Organizer: 第4回臓器保護と治療研究会
  • Place of Presentation: 艮陵会館、仙台市(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-26
• [Presentation] Epidermal growth factor-like domain 7,a vascular niche factor, regulates myelopoiesis (2011)
  • Author(s): Ismael Gritli
  • Organizer: 血液血管オルビス
  • Place of Presentation: 東京ドームホテル、東京
  • Year and Date: 2011-08-20
• [Presentation] Fibrinolytic system regulates myeloid-cell dependent neoangiogenesis during tissue regeneration (2011)
  • Author(s): Koichi Hattori
  • Organizer: 3rd Symposium of IMSUT & RCAST Global COE on New Horizon of Stem Cell Biology and Immunotherapy
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所(東京都)
  • Year and Date: 2011-03-04
• [Presentation] 生体内細胞分化制御因子としてのMT1-MMPの機能解析 (2011)
  • Author(s): 西田知恵美
  • Organizer: 第10回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-03-02
• [Presentation] 線維素溶解系の活性化による骨髄内間葉系幹細胞の増殖 (2011)
  • Author(s): 楠畑かおり
  • Organizer: 第10回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-03-02
• [Presentation] 線溶系因子プラスミンによる赤血球造血制御機構の解明 (2011)
  • Author(s): Okaji Yurai
  • Organizer: 文部科学省 科学研究費補助金 新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動ワークショップ
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル(滋賀県)
  • Year and Date: 2011-02-03
• [Presentation] MT1-MMP plays a critical role in the cell growth and maturation (2011)
  • Author(s): Nishida Chiemi
  • Organizer: 文部科学省 科学研究費補助金 新学術領域研究 がん研究分野の静性等を踏まえた支援活動ワークショップ
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル(滋賀県)
  • Year and Date: 2011-02-03
• [Presentation] MT1-MMP Plays a Critical Role In the Modulation of Hematopoiesis. (2010)
  • Author(s): Nishida Chiemi
  • Organizer: 52nd American Society of Hematology Annual Meeting(第52回米国血液学会総会)
  • Place of Presentation: Orange County Convention Center(Orlando, USA)
  • Year and Date: 2010-12-06
• [Presentation] Plasminogen Deficiency Impairs Erythropoietic Recovery Capacity in Male C57BL/6J Mice through Testosterone Defect (2010)
  • Author(s): Okaji Yurai.
  • Organizer: 52nd American Society of Hematology Annual Meeting(第52回米国血液学会総会)
  • Place of Presentation: Orange County Convention Center (Orlando, USA)
  • Year and Date: 2010-12-05
• [Presentation] Epidermal growth factor-like domain 7, a vascular niche factor, regulates myelopoiesis (2010)
  • Author(s): Ismael Gritli
  • Organizer: The 6th International Student Forum
  • Place of Presentation: 中国科学院(北京市,中国)
  • Year and Date: 2010-09-27
• [Presentation] 生体内組織再生における線溶系因子PAI-1の機能解明 (2010)
  • Author(s): 田代良彦
  • Organizer: 第72回日本血液学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-09-26
• [Presentation] MT1-MMP is a critical modulator of normal hematopoiesis (2010)
  • Author(s): 西田知恵美
  • Organizer: 第72回日本血液学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] Epidermal growth factor-like domain 7, a vascular niche factor, regulates myelopoiesis (2010)
  • Author(s): Ismael Gritli
  • Organizer: 第72回日本血液学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] 癌増殖における線維素溶解系因子の役割と新規治療法の開発 (2010)
  • Author(s): 石原誠人
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] 癌間質-微小環境形成における骨髄由来細胞動員の意義 (2010)
  • Author(s): 服部浩一
  • Organizer: 第51回日本臨床細胞学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-05-31
• [Presentation] Contribution of the fibrinolytic system to hematopoiesis and angiogenesis during tissue regeneration (2010)
  • Author(s): 服部浩一
  • Organizer: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 城山観光ホテル(鹿児島県)
  • Year and Date: 2010-04-22
• [Remarks]
  • URL: http://stetmcell-u-tokyo.org/sc-re/