胸腺細胞に発現するクローディンのT細胞分化選択における役割

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021020
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 濱崎 洋子 京都大学, 医学研究科, 准教授 (10362477)
• Project Period (FY): 2010 – 2012
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000); Fiscal Year 2011: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2010: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: 胸腺 / T細胞分化 / クローディン

Research Abstract

胸腺は、T細胞の正常な分化と選択に必須の中枢リンパ組織であり、胸腺ストローマである胸腺上皮細胞は胸腺細胞と密に相互作用することによりその発生と選択を支持する。申請者はこれまでに、通常の上皮細胞において上皮間バリア機能の中心を担うタイトジャンクション(TJ)局在膜蛋白質であるクローディン(Cld)3,4が、成熟胸腺上皮細胞の一部に発現を認めること、またこのCld陽性細胞が末梢自己抗原に対する免疫寛容に必須の髄質上皮細胞であることを見出している。さらにCld3,4の発現を指標にすることによって、Aire陽性上皮細胞の前駆細胞を発生初期の胸腺原基から同定した(Nat.Immuno1.2007)。加えてこの研究過程で、胸腺細胞の一部にもCld4が発現することが明らかになった。胸腺細胞におけるCld4の発現はβセレクション、ポジティブセレクションを受けるDN3とDP特異的に発現すること、Cld4はin vitroにおいてTCRシグナルの補助刺激活性を示すことから、T細胞の選択過程に寄与する可能性についても報告した(PNAS 2011)。今年度は、胸腺細胞に発現するCld4のT細胞選択における機能を個体レベルで解析を行った。その結果、少なくともWTバックグランドではT細胞の分化発生に顕著な異常は認められなかった。その一方で、NODマウスなど数種のT細胞の選択に異常があるとされる自己免疫疾患モデルマウスの胸腺細胞でCld4が過剰に発現していることを見出した。そこで、現在NODバックグランドのCld4KOマウスを作製し、そのT細胞分化選択の異常の有無、自己免疫疾患発症への影響について解析を行っている。また、Cld4KOマウスはCld4が発現する尿路上皮の異常により加齢個体で伴い水腎症を発症することが明らかになったため、本知見をPLOS ONE誌に報告を行った。T細胞における機能については今後、Cld4コンディショナルKOマウスを作製し、解析する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Claudin-4 deficiency results in urothelial hyperplasia and lethal hydronephrosis (2012)
  • Author(s): Fujita H, Hamazaki Y, Noda Y, Oshima M, Minato N.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Claudin-4 induction by E-protein activity in later stages of CD4/8 double-positive thymocytes to increase positive selection efficiency (2011)
  • Author(s): Kawai Y, Hamazaki Y, Fujita H, Fujita A, Sato T, Furuse M, Fujimoto T, Jetten AM, Agata Y, Minato N
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 108(10) Pages: 4075-80
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SPA-1 controls the invasion and metastasis of human prostate cancer (2011)
  • Author(s): Shimizu Y, Hamazaki Y, Hattori M, Doi K, Terada N, Kobayashi T, Toda Y, Yamasaki T, Inoue T, Kajita Y, Maeno A, Kamba T, Mikami Y, Kamoto T, Yamada T, Kanno T, Yoshikawa K, Ogawa O, Minato N, Nakamura E
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 102(4) Pages: 828-36
  • NAID: 10029292527
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased c-Myc activity and DNA damage in hematopoietic progenitors precede myeloproliferative disease in Spa-1-deficiency (2011)
  • Author(s): Tanaka H, Tamura A, Sekai M, Hamazaki Y, Minato N
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 102(4) Pages: 784-91
  • NAID: 10029292347
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Claudin-4 deficiency results in urothelial hyperplasia and lethal hydronephrosis (2012)
  • Author(s): 藤田春美、濱崎洋子、野田裕美、大島正伸、湊長博
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会総会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡(福岡県)
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] Identification of thymic epithelial stem cells ensuring lifelong central T-cell tolerance (2012)
  • Author(s): Miho Sekai, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • Organizer: 第41回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県)(口頭発表)
  • Year and Date: 2012-12-05
• [Presentation] Claudin-5 is a Crucial Component of Blood-thymus Barrier by Regulating Vascular Permeability (2012)
  • Author(s): Takahiro Nagatake, Yan-Chun Zhao, Yoko Hamazaki, Nagahiro
  • Organizer: 第41回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県)(口頭発表)
  • Year and Date: 2012-12-05
• [Presentation] Claudin-5 plays a role in establishing specific thymic microenvironment by regulating vascular permeability. (2012)
  • Author(s): Takahiro Nagatake, Yan-Chun Zhao, Nagahiro Minato, Yoko
  • Organizer: ThymUS international conference 2012
  • Place of Presentation: Trump International Beach Resort、(アメリカ)(口頭発表)
  • Year and Date: 2012-11-05
• [Presentation] Identification of claudin-expressing medullary thymic epithelial stem cells that maintain the functional medulla during life (2012)
  • Author(s): Yoko Hamazaki
  • Organizer: RCAI Seminar Series 2011
  • Place of Presentation: 理化学研究所 免疫・アレルギー科学総合研究センター (横浜)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-02-23
• [Presentation] Identification of claudin-expressing medullary thymic epithelial stem cells that maintain the functional medulla during life (2012)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: RCAI Seminar Series 2011
  • Place of Presentation: 理化学研究所免疫・アレルギー科学総合研究センター(RCAI)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-02-23
• [Presentation] Identification of claudin-expressing medullary thymic epithelial stem cells that maintain the functional medulla during life (2012)
  • Author(s): Yoko Hamazaki
  • Organizer: 特定領域研究(免疫系自己)国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都大学 紫蘭会館(招待講演)
  • Year and Date: 2012-01-27
• [Presentation] Identification of claudin-expressing medullary thymic epithelial stem cells that maintain the functional medulla during life (2012)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 特定領域研究(免疫系自己)国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都大学紫蘭会館(招待講演)
  • Year and Date: 2012-01-27
• [Presentation] A novel CD4+ T cell population preferentially producing osteopontin steers altered immune function in senescence and malignancy (2011)
  • Author(s): Kyosuke Sato, Suhail Tahir, Yuji Fukushima, Yasuhiro Nakashima, Yoko Hamazaki, Nagahiro
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉)(口頭発表)
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] A novel CD4+T cell population preferentially producing osteopontin steers altered immune function in senescence and malignancy (2011)
  • Author(s): Kyosuke Sato, Suhail Tahir, Yuji Fukushima, Yasuhiro Nakashima, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 千葉(幕張メッセ)
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] Fetal claudin-3,4 positive mTEC progenitors have the long-term reconstitution capacity of functional thymic medulla (2011)
  • Author(s): Miho Sekai, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉)(口頭発表)
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] Fetal claudin-3,4 positive mTEC progenitors have the long-term reconstitution capacity of functional thymic medulla (2011)
  • Author(s): Miho Sekai, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 千葉(幕張メッセ)
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] 加齢に伴い増加する新規CD4 T細胞サブセット(T-sen)の同定とその意義 (2011)
  • Author(s): 濱崎洋子、湊長博
  • Organizer: 日本食品免疫学会 第7回学術総会
  • Place of Presentation: 東京大学安田講堂 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-19
• [Presentation] 加齢に伴い増加する新規CD4 T細胞サブセット(T-sen)の同定とその意義 (2011)
  • Author(s): 濱崎洋子、湊長博
  • Organizer: 日本食品免疫学会第7回学術総会
  • Place of Presentation: 東京(東京大学安田講堂)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-19
• [Presentation] 自己と非自己を見分ける免疫のしくみ (2011)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 京大サロントーク
  • Place of Presentation: 京都大学百周年記念館京大サロン 京都(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-12
• [Presentation] 自己と非自己を見分ける免疫のしくみ (2011)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 京大サロントーク
  • Place of Presentation: 京都(京大サロン)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-12
• [Presentation] Claudin-4 induction by E-protein activity in thymic lymphocytes and its role in the TCR-mediated signaling. (2011)
  • Author(s): Harumi Fujita, Yohei Kawai, Akikazu Fujita, Toyoshi Fujimoto, Mikio Furuse, Yasutoshi Agata, Nagahiro Minato, Yoko
  • Organizer: 第63回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 北海道大学 札幌(北海道)(口頭発表)
  • Year and Date: 2011-06-29
• [Presentation] Claudin-4 induction by E-protein activity in thymic lymphocytes and its role in the TCR-mediated signaling (2011)
  • Author(s): Harumi Fujita, Yohei Kawai, Akikazu Fujita, Toyoshi Fujimoto, Mikio Furuse, Yasutoshi Agata, Nagahiro Minato, Yoko Hamazaki
  • Organizer: 第63回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 札幌(北海道大学)
  • Year and Date: 2011-06-29
• [Presentation] A novel CD4+ T cell population preferentially producing osteopontin steers altered immune function in senescence and malignancy (2011)
  • Author(s): Suhail Tahir, Kyosuke Sato, Yasuhiro Nakashima, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • Organizer: 第10回オステオポンチン研究会
  • Place of Presentation: 北海道大学 札幌(北海道)(口頭発表)
  • Year and Date: 2011-06-19
• [Presentation] A novel CD4+T cell population preferentially producing osteopontin steers altered immune function in senescence and malignancy (2011)
  • Author(s): Suhail Tahir, Kyosuke Sato, Yasuhiro Nakashima, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • Organizer: 第10回オステオポンチン研究会
  • Place of Presentation: 札幌(北海道大学)
  • Year and Date: 2011-06-19
• [Presentation] クローディン4はEタンパク質の活性によって後期DP細胞で発現誘導され、ポジティブセレクションの効率化に寄与する (2011)
  • Author(s): 河合洋平、濱崎洋子、藤田春美、縣保年、湊長博
  • Organizer: 第21回Kyoto T cell conference
  • Place of Presentation: 京都平安ホテル(京都府)(口頭発表)
  • Year and Date: 2011-06-10
• [Presentation] クローディン4はEタンパク質の活性によって後期DP細胞で発現誘導され、ポジティブセレクションの効率化に寄与する (2011)
  • Author(s): 河合洋平、濱崎洋子、藤田春美、縣保年、湊長博
  • Organizer: Kyoto T cell conference
  • Place of Presentation: 京都(京都平安ホテル)
  • Year and Date: 2011-06-10
• [Presentation] Claudin expression in the thymus and its implication in T-cell development (2011)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 華中科技大学同済医学院での招待講演
  • Place of Presentation: 華中科技大学同済医学院武漢中華人民共和国(招待講演)
  • Year and Date: 2011-03-23
• [Presentation] Claudin expression in the thymus and its implication in T-cell development (2011)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 華中科技大学での招待講演
  • Place of Presentation: 華中科技大学武漢中華人民共和国(招待講演)
  • Year and Date: 2011-03-21
• [Presentation] 胸腺組織上皮細胞の発生・分化と自己免疫寛容成立機構の解明 (2011)
  • Author(s): 濱崎洋子
  • Organizer: 京都大学優秀女性研究者賞(たちばな賞)受賞講演
  • Place of Presentation: 京都(京都大学紫蘭会館)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-03-03
• [Presentation] Tight junction-independent expression of claudin-4 in thymic lymphocytes and its role in TCR-signaling (2010)
  • Author(s): Yoko Hamazakil, Yohei Kawai, Harumi Fujita, Akikazu Fujita, Toyoshi Fujimoto, Nagahiro Minato
  • Organizer: 第62回日本細胞生物学会総会
  • Place of Presentation: 大阪(大阪国際会議場)
  • Year and Date: 2010-05-18
• [Presentation] The claudin-3,4 positive mTEC progenitors maintain the potential to generate Aire expressing mTECs over fetal stage (2010)
  • Author(s): Miho Sekai, Yoko Hamazaki, Nagahiro Minato
  • Organizer: European Congress of Immunology
  • Place of Presentation: Liverpool, UK
• [Book] エッセンシャル免疫学(第2版) (2010)
  • Author(s): 監修笹月健彦
  • Total Pages: 552
  • Publisher: メディカル・サイエンス・インターナショナル
• [Book] 免疫生物学第7版 (2010)
  • Author(s): 監修笹月健彦
  • Total Pages: 870
  • Publisher: 南江堂
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/japan/news/news-prerelease/20120516-1/
• [Remarks]
  • URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/jobs/tokushu/detail/229
• [Remarks]
  • URL: http://www.natureasia.com/japan/jobs/tokushu/detail.php?id=505
• [Remarks]
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news7/2010/110303_3.htm