自然発生インターロイキン17産生ガンマデルタ型T細胞の抗原認識と分化機構

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021032
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90158402)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000); Fiscal Year 2011: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2010: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: γδ型T細胞 / IL-17 / Candida albicans / 自然免疫 / 好中球 / IL-23 / TLR-2 / HES-1 / Notch 1 / STAT-3 / RORγt

Research Abstract

γδ型T細胞はαβ型T細胞T細胞に比べて個体発生の早期に出現し、皮膚や腸管等の上皮間に多く存在する。このうち、Vγ6を発現するγδ型T細胞は、マウスの胎生早期に胸腺において分化して生殖器官の上皮内にホーミングする。我々はこの生殖器官や腹腔内に存在するVγ6陽性γδ型T細胞が、IL-17を産生することと胎生早期の胸腺ですでにIL-17産生能を獲得していること、その分化のマスター因子としてNおtch-1/HES1経路が必須であるを明らかにしてきた。本研究では、自然発生IL-17産生γδ型T細胞の自然免疫としての感染防禦機構での役割を明らかにした。Candida albicansカンジダ全身感染後の好中球浸潤とIL-17Aの産生は感染1日目に肺においてピークを迎えた。IL-17A-/-マウスではWTマウスに比べて、肺での好中球浸潤と菌の排除が障害されていた。IL-17Aは主にγδT細胞より産生されていた。Cδ-/-マウスではIL-17A産生と好中球浸潤の障害を認めた。γδT細胞からのIL-17A産生は、γδT細胞自身による抗原の認識によるものではなく炎症局所において産生されるIL-23により誘導された。IL-23はC-type lectin receptor(CLR)タイプレクチンレセプター経路に必須の分子であるCARD9欠損下でも野生型とほぼ同程度認められたが、Toll-like receptor(TLR)経路に必須の分子であるMyD88欠損下では著明な低下を認めた。さらにTLR2が感染後のIL-23誘導に関与しており、実際TLR2-/-マウスではIL-17A産生・好中球浸潤・菌の排除がWTマウスに比べて障害されていた。自然発生IL-17A産生γδT細胞がTLR2を介して産生されるIL-23に反応してIL-17Aを産生することで好中球浸潤を誘導し感染初期防御に関わることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

自然発生IL-17産生γδ型T細胞の分化機構と自然免疫としての感染防禦機構は明らかにできたが、抗原認識機構ではやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

自然発生IL-17産生γδ型T細胞の胸腺での分化機構と末梢での維持機構におけるNotchシグナルの役割と自己抗原を中心とした認識抗原の同定を推進する。

Research Products

• [Journal Article] Notch-Hes1 pathway is required for the development of IL-17-producing Yδ T cells (2011)
  • Author(s): K.Shibata
  • Journal Title: Blood Volume: 118 Issue: 3 Pages: 586-593
  • DOI: 10.1182/blood-2011-02-334995
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-17 production by γδ T cells is important for the antitumor effect of Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin treatment against bladder cancer (2011)
  • Author(s): Takeuchi A, et al
  • Journal Title: Eut.J.Immunol. Volume: 41 Issue: 1 Pages: 246-251
  • DOI: 10.1002/eji.201040773
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective role of naturally occurring interleukin-17A-producing Yδ T cells in the lung at the early stage of systemic candidiasis in mice (2011)
  • Author(s): T.Dejima
  • Journal Title: Infect Immun Volume: 79 Issue: 11 Pages: 4503-4510
  • DOI: 10.1128/iai.05799-11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch-Hes1 pathway induces IL-17-producing γδ T cells. (2011)
  • Author(s): Shibata K, et al.
  • Journal Title: Blood Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-17 production by γδ T cells is important for the antitumor effect of Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin treatment against bladder cancer. (2011)
  • Author(s): Takeuchi A, et al.
  • Journal Title: Eur.J.Immunol. Volume: 41 Pages: 246-251
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective control of type I IFN induction by the Rac activator DOCK2 during TLR-mediated plasmacytoid dendritic cell activation (2010)
  • Author(s): Gotoh K., et al.
  • Journal Title: J.Exp.Med. Volume: 207 Pages: 721-30
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-15 is critical in the pathogenesis of influenza A virus-induced acute lung injury (2010)
  • Author(s): Nakamura R., et al.
  • Journal Title: J.Virol. Volume: 84 Pages: 5574-5582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A critical role of CD30 ligand in TH17 differentiation (2010)
  • Author(s): Sun X., et al.
  • Journal Title: J.Immunol Volume: 185 Pages: 2222-30
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD30 ligand is a target for a novel biological therapy against colitis associated with Th17 responses. (2010)
  • Author(s): Sun X., et al.
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 185 Pages: 7671-80
  • Peer Reviewed
• [Presentation] IL-17 production by γδ T cells is important for the antitumor effect of Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin treatment against bladder cancer (2011)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Organizer: US-JAPAN COOPERATIVE MEDICAL SCIENCE PROGRAM FORTY-SIXTH TUBERCULOSIS ANDLEPROSY RESEAECH CONFERENCE
  • Place of Presentation: Ohmiya
  • Year and Date: 2011-12-07
• [Presentation] The Basic Helix-Loop-Helix protein HES1, is required for the differentiation of interleukin (IL)-17-producing gd T cells in mycobacterial infection (2010)
  • Author(s): Yoshikai Yasunobu
  • Organizer: US-JAPAN COOPERATIVE MEDICAL SCIENCE PROGRAM Forty-fourTuberculosis and Leprosy Research Conference
  • Place of Presentation: Boston USA
  • Year and Date: 2010-07-13
• [Book] 感染防御におけるIL-15,IL-17の役割 (2011)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 医学のあゆみ
• [Book] 感染防御におけるIL-15,IL-17の役割 (2010)
  • Author(s): 吉開泰信
  • Publisher: 医学のあゆみvol 234 No.5