自己類似腸内細菌フローラに対する免疫寛容とその破綻による炎症性腸疾患発症解明

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021038
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (40245478)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,400,000 (Direct Cost: ¥9,400,000); Fiscal Year 2011: ¥4,700,000 (Direct Cost: ¥4,700,000); Fiscal Year 2010: ¥4,700,000 (Direct Cost: ¥4,700,000)
• Keywords: 腸管免疫 / 腸内細菌 / 炎症性腸疾患 / 免疫学的年齢 / 抹消性トレランス / 末梢性トレランス

Research Abstract

免疫のひとつである炎症性腸疾患(IBD)が永続的に難治化する要因として、自己類似腸内細菌に反応するIBD免疫病態のプロトタイプを記憶した腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞の永続的潜在性が原因であることを解明してきた。研究期間中(公募;2期4年間)に明らかとした点を概説する。
1.腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は腸内細菌抗原を認識し、Th1/Th17反応を惹起すると同時に、メモリー化し、生体内に潜在する(Nemoto Y,kanai T et al.J immunol.2009)。
2.腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞の潜在には腸内細菌の存在は必須ではなく、IL-7によって、IL-7が存在する全身臓器により維持されており、IBD治療の根本に抗生剤投与の無効性を指示する証明を行なった(Nemoto Y,kanai T et al.J immunol.2009)。
3.腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞生存には腸管自身が産生するIL-7ではなく、腸管外で産生されるIL-7が必須であることを証明した(Tomita T,kanai T et al.J immunol.2009)。
4.腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は腸内細菌抗原をT細胞受容体からの刺激以外にT細胞自身が発現するTLR分子を介在し直接、PAMP刺激によって腸炎発症に関与することを証明した(Tomita T,kanai T et al.J immunol.2009)。
5.腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は恒常的腸内細菌抗原刺激により免疫学的加齢現象が生じ、抑制性T細胞へコンバートする現象を発見した(Totsuka T,kanai T et al.J immunol.2009)。
6.腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞の分化の過程では、Th17→Th1細胞というalternative Th1細胞経路が存在することはin vivoで証明した(Sujino T,kanai T et al.Gastroenterology.2011)。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究当初、慢性大腸炎発症における特異的腸内細菌の関与を追求したが、Helicobacter hepatitcus(Hh)という代表的な腸炎惹起性腸内細菌はノトシステムを用いた実験で、単独では腸炎を発症しないことを見出した。このことから腸炎には複合的な腸内細菌の関与が指摘され、感染症のような単独菌説より、dysbiosis説を指示する結果となった。さらに、SPF下で腸炎を惹起させたマウス腸管粘膜より採取した腸炎惹起性T細胞をHhノトマウスに再移入した場合にも腸炎は再現できず、腸炎惹起性T細胞の維持にも複合的な腸内細菌の存在が必要であることを示唆した。本知見は現在論文作製中ではあるが、全体では関連する国際科学雑誌にIM合計80点以上の成果を出すことボでき、(2)と自己点検した。

Strategy for Future Research Activity

今回の研究をふまえ、腸内細菌とIBD腸炎惹起性T細胞の関連をさらに検討することで、IBD根治を目指したプボバイティクス開発へと進んでいくものと考えている。平成24年度には、萌芽研究、基盤Bに研究代表者として採用され、今後の研究の費用の一部にあてる予定である。特に、これまで本邦では整腸剤として広く用いられている健康細菌製剤のあらたな免疫制御機構を解明する計画である。今後は、ヒト疾患へのトランスレーショナルな側面が多く、倫理的な配慮に十分心がけ研究を継続して行きたい。

Research Products

• [Journal Article] The development of colitogenic CD4(+) T cells is regulated by IL-7 in collaboration with NK cell function in a murine model of colitis (2012)
  • Author(s): Yamaji O, Kanai T, et al.(他11名、12番目)
  • Journal Title: J Immunol Volume: 188 Pages: 2524-2536
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel, objective, multivariate biomarkers composed of plasma amino acid profiles for the diagnosis and assessment of inflammatory bowel disease (2012)
  • Author(s): Hisamatsu T, Kanai T, et al.(他17名、11番目)
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bile acids induce monocyte differentiation toward IL-12 hypo-producing dendritic cells via a TGR5-depenclent pathway (2012)
  • Author(s): Ichikawa R, Kanai T, et al.(他10名、10番目)
  • Journal Title: Immunology Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A high-cholesterol diet exacerbates liver fibrosis in mice via accumulation of free cholesterol in hepatic stellate cells (2012)
  • Author(s): Teratani T, Kanai T, et al.(他16名、16番目)
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 142 Pages: 152-164
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Luminal CD4^+ T cells penetrate gut epithelial monolayers and egress from lamina propria to blood circulation (2011)
  • Author(s): Nemoto Y, Kanai T, et al.(他8名、2番目)
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 141 Pages: 2130-2139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Upregulated IL-7 receptor α expression on colitogenic memory CD4+ T cells may participate in the development and persistence of chronic colitis (2011)
  • Author(s): Shinohara T, Kanai T, et al.(他8名、3番目)
  • Journal Title: J Immunol Volume: 186 Pages: 2623-2632
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Upregulated IL-7 receptor (alpha) expression on colitogenic memory CD4+ T cells may participate in the development and persistence of chronic colitis. (2011)
  • Author(s): Shinohara T, Nemoto Y, Kanai T, Kameyama K, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Totsuka T, Ikuta K, Watanabe M
  • Journal Title: J Immunol Volume: 186 Pages: 2623-2632
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Competition between colitogenic Th1 and Th17 cells contributes to the amelioration of colitis. (2010)
  • Author(s): Mikami Y, Kanai T, Sujino T, Ono Y, Hayashi A, Okazawa A, Kamada N, Matsuoka K, Hisamatsu T, Okamoto S, Takaishi H, Inoue N, Ogata H, Hibi T.
  • Journal Title: Eur J Immunol. Volume: 40 Pages: 2409-2422
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imbalance of NKp44(+)NKp46(-) and NKp44(-)NKp46(+) natural killer cells in the intestinal mucosa of patients with Crohn's disease. (2010)
  • Author(s): Takayama T, Kamada N, Chinen H, Okamoto S, Kitazume MT, Chang J, Matuzaki Y, Suzuki S, Sugita A, Koganei K, Hisamatsu T, Kanai T, Hibi T.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 139 Pages: 882-892
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Monocyte chemoattractant protein-1 contributes to gut homeostasis and intestinal inflammation by composition of IL-10-producing regulatory macrophage subset. (2010)
  • Author(s): Takada Y, Hisamatsu T, Kamada N, Kitazume MT, Honda H, Oshima Y, Saito R, Takayama T, Kobayashi T, Chinen H, Mikami Y, Kanai T, Okamoto S, Hibi T.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 184 Pages: 2671-2676
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MyD88-dependent pathway accelerates the liver damage of Concanavalin A-induced hepatitis. (2010)
  • Author(s): Ojiro K, Ebinuma H, Nakamoto N, Wakabayashi K, Mikami Y, Ono Y, Po-Sung C, Usui S, Umeda R, Takaishi H, Yamagishi Y, Saito H, Kanai T, Hibi T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 399 Pages: 744-749
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎の治療戦略～これまでの10年とこれからの10年～ (2011)
  • Author(s): 金井隆典
  • Organizer: JDDW2011福岡サテライトシンポジウム
  • Place of Presentation: 福岡(福岡国際会議場)
  • Year and Date: 2011-06-09
• [Presentation] 炎症性腸疾患の病態解明-ヒト病変粘膜の解析からのアプローチ- (2011)
  • Author(s): 久松理一、金井隆典、日比紀文
  • Organizer: 第97回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 東京(京王プラザホテル)
  • Year and Date: 2011-05-13
• [Presentation] 炎症性腸疾患における生物学的製剤による治療法の進歩Infliximab計画的維持投与クローン病症例からみた長期治療効果の検討 (2010)
  • Author(s): 金井隆典、松岡克義、岡本晋
  • Organizer: 日本消化器病学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-10-05
• [Book] クローン病新しい診断と治療 (2011)
  • Author(s): 日比紀文監修, 金井隆典編集
  • Total Pages: 2018
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] 消化器BOOK炎症性腸疾患を日常診療で診る (2011)
  • Author(s): 金井隆典(分筆)
  • Publisher: 羊土社