自己免疫性疾患を制御する新規サブセットメモリー型T細胞の分化・機能の解明

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021041
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 久保 允人 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (40277281)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,800,000 (Direct Cost: ¥9,800,000); Fiscal Year 2011: ¥4,900,000 (Direct Cost: ¥4,900,000); Fiscal Year 2010: ¥4,900,000 (Direct Cost: ¥4,900,000)
• Keywords: 免疫学 / 自己免疫性疾患 / T細胞

Research Abstract

生体防御反応において、ヘルパーT細胞は様々な免疫反応を制御する細胞としての重要性が知られていたが、最近の知見から生体の中にはこれらのT細胞サブセットを高次で制御するT細胞群の存在が明らかにされている。これらサブセットには、NKT細胞、Natural occurring Treg(nTreg)細胞に加え、我々が新たに同定した「記憶型T細胞」の表現型を持つNatural IL-4産生T細胞、Natural IL-17産生T細胞等がある。同様のNatural IL-17産生T細胞は胸腺にて自己抗原を認識してIL-17を産生するTh17とは異なるサブセットとして分化し,自己免疫炎症を制御する可能性があることから注目を集めていた。本研究は自己免疫性疾患を制御する新規免疫細胞サブセット「メモリー型T細胞」の分化過程の解明、そして機能の解明とリンパ濾胞型T細胞としての可能性を究明が目的であった。Natural IL-4産生記憶型T細胞は、IL-4の産生制御メカニズムの違いから、IL-4を産生する記憶型T細胞はTh2細胞とは異なることを証明した。Th2細胞はI14遺伝子の第2番目のイントロン領域に存在するHS2と呼ばれる転写制御領域によってコントロールされている。ところが、記憶型T細胞がIL-4を産生するためには、I14遺伝子の下流に位置する異なる制御領域、CNS2による制御が必要であった。さらに、記憶型T細胞の多くがリンパ系2次組織であるバイエル板に特に多く分布しており、リンパ濾胞型ヘルパーT細胞(TFH)が持つ表現型であるCXCR5,PD-1,ICOSなどを恒常的に発現しており、遺伝子プロファイリングもTFHと非常に類似していた。また、リンパ組織内における局在をみると胚中心やB細胞濾胞領域に局在することから、記憶型T細胞はTFHとしての特性を持つことが証明された。CNS2をゲノムから欠く欠損マウス由来のT細胞は、B細胞におけるIgG1とIgE抗体産生が傷害されることから、TFHにおいてCNS2によって発現が制御されるIL-4は、抗体産生を制御する重要な働きを持つことが示された。

Research Products

• [Journal Article] Commensal bacterial & derived signals regulate basophil hematopoiesis and allergic inflammation (2012)
  • Author(s): Hill, D., A., M.C.M.C., Siraousa, B.S., Abt, Kobuley, K.D., Kubo, M, Kambayashi, T., LaRosa, DF., Renner, ED., Orange, JS., Bushman, FD., Artis, D
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: Mar 25 ; 18(4) Issue: 4 Pages: 538-46
  • DOI: 10.1038/nm.2657
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development and Function of Invariant Natural Killer T cells Producing TH2- and TH17-cytokines (2012)
  • Author(s): Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H, Taniguchi M
  • Journal Title: PLoS Biol Volume: 10 Issue: 2 Pages: e1001255-e1001255
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.1001255
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The 3' Enhancer CNS2 Is a Critical Regulator of Interleukin-4-Mediated Humoral Immunity inFollicular Helper T Cells (2012)
  • Author(s): Harada, Y., Tanaka, S., Harada, Y., Motomura, Y., Ohno, S., Ohno, S., Yanagi, Y., Hiromasa Inoue, H., Kubo, M
  • Journal Title: Immunity Volume: 36(2) Pages: 188-200
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of mast cells in allergic airway response and IgE response (2012)
  • Author(s): Sawaguchi, M., Nakatani, Y., Tanaka, S., Mukai, K., Matsunaga, Y., Ishiwata, K., Oboki, K., Kanbayashi, T., Watanabe, N., Karasuyama, H., Nakae, S., Inoue, H., Kubo, M.
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 188(4) Pages: 1809-1818
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The enhancer HS2 critically regulates GATA-3-mediated 114 transcription in T_H2 cells. (2011)
  • Author(s): Tanaka, S., Motomura, Y., Suzuki, Y., Yagi, R., Inoue, H., Miyatake, S., Kubo, M.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 12(1) Pages: 77-85
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of a Janus kinase inhibitor, pyridone 6, on airway responses in a murine model of asthma. (2011)
  • Author(s): Matsunaga, Y., Inoue, H., Fukuyama, S., Yoshida, H., Moriwaki, A., Matsumoto, T., Matsumoto, K., Asai, Y., Kubo, M., Yoshimura, A., Nakanishi, Y.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 404 Pages: 261-267
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction and maintenance of IL-4 expression is regulated differently by the 3'enhancer CNS-2 in CD4 T cells. (2011)
  • Author(s): Sofi, M.H., Qiao Y., Ansel, K.M., Kubo, M., Chang, C-H.
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 186(5) Pages: 2792-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The transcription factor E4BP4 regulates the production of IL-10 and IL-13 in CD4(+) T cells. (2011)
  • Author(s): Motomura, Y., Kitamura, H., Hijikata, A., Matsunaga, Y., Matsumoto, K., Inoue, Atarashi K., H, Hori, S., Watarai, H., Taniguchi M., Kubo, M.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: (Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lothar Hennighausen, Lionel Feigenbaum, and Alfred Singer : Signaling by intrathymic cytokines, not T cell receptors, specifies CD8-lineage choice and promotes differentiation of cytotoxic-line age T cells. (2010)
  • Author(s): Jung-Hyun Park, Stanley Adoro, Terry Guinter, Batu Erman, Amala Alag, Marta Catalfamo, Yongzhi Cui, Philip J.Lucas, Ronald E.Gress, Kubo, M
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 11(3) Pages: 257-264
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] T Cell Treatment with Small-interfering RNA for SOCS3 Modulates Allergic Airway Responses in a Murine Model of Asthma. (2010)
  • Author(s): Moriwaki, A., Hiromasa Inoue, H., Nakano, T., Matsuno, Y., Matsumoto, T., Fukuyama, S., Kan-o, K., Matsumoto, K., Tsuda, M., Yoshimura, A., Kubo, M., Yoichi Nakanishi, Y.
  • Journal Title: Am.J.Respir.Cell Mol.Biol Volume: 44(4) Pages: 448-55
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アレルギーにおける白血球・リンパ球の役割 (2012)
  • Author(s): 久保允人
  • Organizer: 第7回鹿児島呼吸器セミナー
  • Place of Presentation: 鹿児島(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-27
• [Presentation] Th2アジュバンドの現状 (2012)
  • Author(s): 久保允人
  • Organizer: 第81回日本寄生虫学会大会
  • Place of Presentation: 兵庫(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-23
• [Presentation] Lineage-specific enhancer is responsible for expression of I14 and Il13 genes in mast cells andbasophils (2011)
  • Author(s): Yasutaka Motomura, Shinya Tanaka, Masato Kubo
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] IIgG memory B cell development in TFH-dependent and -independent pathways (2011)
  • Author(s): Kaji Tomohiro, Harada Yasuyo, Sugimoto Akiko, Motomura Yasutaka, Kubo Masato
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] The role of β-catenin signaling in Th17 celldifferentiation (2011)
  • Author(s): Matsui Akiko, Sato Yayoi, Suzuki Shinobu, Encinas Jeffrey, Asahara Hiroshi, Yoshida Hideyuki, Yoshimura Akihiko, Yamashita Masakatsu, Kubo Masato
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] Distinct mechanisms govern the ex-pression of IL-4 in TFH and TH2 cells (2011)
  • Author(s): Arima Masafumi, Inamini Ayako, Kohashi Yuko, Sakamoto Akemi, Hatano Masahiko, Kubo Masato, Tokuhisa Takeshi
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Presentation] The role of basophils in skin Th2 response using newly generated basophil-specific conditionaldepletion model (2011)
  • Author(s): Otsuka Atsushi, Kubo Masato, Miyachi Yoshiki, Kabashima Kenji
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Presentation] マスト細胞・好塩基球欠損マウスを用いたアレルギー疾患の病態解明 (2011)
  • Author(s): 久保允人
  • Organizer: 第61回日本アレルギー学会
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-11
• [Presentation] 皮膚ホメオスターシス破綻に伴う炎症性疾患の誘導機構 (2011)
  • Author(s): 久保允人
  • Organizer: 第14回山梨皮膚疾患研究会
  • Place of Presentation: 甲府(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-06
• [Presentation] ヘルパーT細胞の分化メカニズムとサイトカインの可塑的発現 (2011)
  • Author(s): 久保允人
  • Organizer: 東京大学医科学研究所発生工学第88回定例会
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-28
• [Presentation] 時計制御分子E4BPによる抑制性サイトカインIL-10の制御 (2011)
  • Author(s): 久保允人
  • Organizer: 東京理科大学生命科学研究科大学院特別講義免疫記憶・炎症研究の新展開
  • Place of Presentation: 野田(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-03
• [Presentation] 転写因子GATA-3によるヘルパーT細胞の運命決定メカニズム (2010)
  • Author(s): 久保允人
  • Organizer: 長崎大学大学院 感染免疫学講座 免疫機能制御学分野 大学院セミナー
  • Place of Presentation: 長崎大学大学院 ポンペ会館(長崎)
  • Year and Date: 2010-11-19
• [Presentation] サイトカイン抑制シグナル分子SOCSによる皮膚の恒常性制御と乾癬 (2010)
  • Author(s): 久保允人
  • Organizer: 第25回日本乾癬学会学術大会
  • Place of Presentation: 宇部全日空ホテル(宇部)
  • Year and Date: 2010-09-03
• [Presentation] 114 Intronic enhancer HS2 is critical element regulating the GATA-3 mediated type 2 helper T cell (2010)
  • Author(s): 久保允人
  • Organizer: 第14回国際免疫学会議
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場 神戸ポートピアホテル(神戸)