レチノイドシグナルによる免疫寛容の誘導と制御のメカニズム

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021044
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokushima Bunri University
• Principal Investigator: 岩田 誠 徳島文理大学, 香川薬学部, 教授 (50160122)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宋 時栄 徳島文理大学, 神経科学研究所, 教授 (00399693)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000); Fiscal Year 2011: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2010: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: レチノイン酸 / 樹状細胞 / RALDH / ビタミンA / 制御性T細胞 / 免疫寛容 / Th17 / 炎症 / ホーミング / NFAT / RXR

Research Abstract

腸とその関連二次リンパ系器官に存在するレチノイン酸(RA)産生能を持つ樹状細胞(DC)は、T細胞活性化の際に、RAを与えることによってT細胞に小腸ホーミング特異性を刷り込み、さらにTGF-β依存性の制御性T細胞分化を促進し、炎症に関与するTh17細胞の分化を抑制する。従って、これらのDCによるRA産生の制御は、腸管免疫の構築ばかりでなく、経口免疫寛容の誘導にも関与すると考えられてきた。しかし、実際に経口免疫寛容がビタミンA由来シグナルに依存するかどうかの確たる証拠はなかった。本研究では、DCにおいてRA産生の鍵を握る酵素retinal dehydrogenase 2(RALDH2,ALDHIA2)発現の制御と免疫寛容の誘導について、レチノイドシグナルの役割を軸として解析した。その結果、ビタミンA欠乏マウスでは経口免疫寛容が正常に誘導されないことを明らかにした。さらにその原因として、特に腸間膜リンパ節DCの性質変化が大きな関与をしていることを見出した。これらのDCは、コントロールマウスのDCより成熟型であり、活性化によって主に炎症性サイトカインを産生した。また、効率良くTh17細胞など好炎症性ヘルパーT細胞の分化を誘導する能力を有していた。従って、レチノイドシグナルは、T細胞の機能分化に影響を与えるばかりでなく、腸間膜リンパ節DCの性質制御にも大きな役割を果たしていることが示唆された。我々は誘導型Foxp^<3+>制御性T細胞(iTreg)の分化誘導におけるレチノイドシグナルについても解析した。生理的な主要RAであるall-trans-RAは、生理的濃度で核内受容体ヘテロダイマーRAR/RXRのRARに結合するが、RXRからの刺激がiTreg誘導に影響を与えるかどうか不明であった。RARだけでなくRXRからの刺激を加えることによってiTreg誘導が促進されることを見出した。

Research Products

• [Journal Article] 樹状細胞へのビタミンAの作用と分化誘導されるT細胞 (2012)
  • Author(s): 中妻彩
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 57(1) Pages: 8-13
• [Journal Article] 小腸特異的リンパ球ホーミング (2011)
  • Author(s): 岩田誠
  • Journal Title: Surgery Frontier Volume: 18(4)
• [Journal Article] 組織特異的リンパ球ホーミング (2011)
  • Author(s): 岩田誠
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 19(5)
• [Journal Article] 腸管におけるレチノイン酸産生樹状細胞とリンパ球の動態 (2011)
  • Author(s): 中妻彩
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 55(4) Pages: 454-459
• [Journal Article] Retinoic acid-induced CCR9 expression requires transient TCR stimulation and cooperativity between NFATc2 and the retinoic acid receptor/retinoid X receptor complex. (2011)
  • Author(s): Ohoka, Y.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 186 Pages: 733-744
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CYP26B1 regulates retinoic acid-dependent signals in T cells and its expression is inhibited by transforming growth factor-β. (2011)
  • Author(s): Takeuchi, H.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 6(1)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 粘膜系リンパ球の腸管指向性獲得の分子メカニズム (2011)
  • Author(s): 竹内一
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 30(4) Pages: 381-386
• [Journal Article] Efficient induction of CCR9 on T cells requires co-activation of retinoic acid receptors and retinoid X receptors (RXR) : Exaggerated T cell homing to the intestine by RXR activation with organotins. (2010)
  • Author(s): Takeuchi, H.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 185 Pages: 5289-5299
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 腸管免疫におけるレチノイン酸の役割 (2010)
  • Author(s): 岩田誠
  • Journal Title: 化学と生物 Volume: 48(6) Pages: 389-394
  • NAID: 10026438517
• [Journal Article] ビタミンと免疫-ビタミンAを中心に (2010)
  • Author(s): 横田彩
  • Journal Title: Functional Food Volume: 4(1) Pages: 61-65
• [Journal Article] 粘膜組織における樹状細胞機能とその制御 (2010)
  • Author(s): 岩田誠
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 18(5)
• [Journal Article] 腸管樹状細胞のレチノイン酸産生誘導要因 (2010)
  • Author(s): 岩田誠
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 54(4) Pages: 492-98
  • NAID: 40017376791
• [Presentation] The role of retinoic acid signals in immune functions (2012)
  • Author(s): Iwata, M.
  • Organizer: International Symposium "New Horizons in The Immune System"-A Strategic Project for Innovative Research, University of Tokushima
  • Place of Presentation: 徳島県徳島大学青藍会館(招待講演)
  • Year and Date: 2012-02-10
• [Presentation] 腸の樹状細胞によるT細胞のホーミングと分化の制御 (2011)
  • Author(s): 岩田誠
  • Organizer: 第32回和漢医薬学総合研究所特別セミナー「和漢薬治療のターゲットとしての粘膜免疫機構」
  • Place of Presentation: 富山県富山県民会館(招待講演)
  • Year and Date: 2011-12-09
• [Presentation] 制御性T細胞分化におけるRXRシグナルの影響 (2011)
  • Author(s): 竹内一
  • Organizer: 第40回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 千葉県幕張メッセ
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] ビタミンA欠乏によって腸間膜リンパ節樹状細胞の性質は変化し経口免疫寛容が破綻する (2011)
  • Author(s): 横田彩
  • Organizer: 第40回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 千葉県幕張メッセ
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] 樹状細胞にRALDH2遺伝子発現を誘導するGM-CSF/TLRシグナルには転写因子Sp1が関与する (2011)
  • Author(s): 大岡嘉治
  • Organizer: 第40回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 千葉県幕張メッセ
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Presentation] ビタミンA欠乏による炎症誘導型腸管樹状細胞の分化誘導と経口免疫寛容の破綻 (2011)
  • Author(s): 中妻彩
  • Organizer: 第50回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 香川県サンポートホール高松・かがわ国際会議場
  • Year and Date: 2011-11-12
• [Presentation] ビタミンA欠乏が腸管樹状細胞の機能発現に与える影響 (2011)
  • Author(s): 横田彩
  • Organizer: 日本食品免疫学会2011年度大会
  • Place of Presentation: 東京都東京大学安田講堂
  • Year and Date: 2011-10-18
• [Presentation] リンパ球トラフィキングの組織指向性を決める分子機構 (2011)
  • Author(s): 岩田誠
  • Organizer: 第35回日本リンパ学会総会
  • Place of Presentation: 東京都東京ステーションコンファレンス(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-03
• [Presentation] T細胞におけるレチノイン酸依存性CCR9発現誘導とその制御には転写因子NFATが関与する (2010)
  • Author(s): 大岡嘉治
  • Organizer: レチノイド研究会
  • Place of Presentation: 大阪医科大学
  • Year and Date: 2010-11-13
• [Presentation] Efficient induction of CCR9 on T cells requires co-activation of RAR and RXR (2010)
  • Author(s): Takeuchi, H.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 2010-08-24
• [Presentation] Vitamin A status influences functional differentiation of T cells through affecting the function of intestinal dendritic cells (2010)
  • Author(s): Yokota, A.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 2010-08-24
• [Presentation] NFATc1 and NFATc2 differentially regulate retinoic acid-induced expression of the chemokine receptor CCR9 on CD4^+ T cells (2010)
  • Author(s): Ohoka, Y.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場
  • Year and Date: 2010-08-24
• [Book] Retinoic acid production by intestinal dendritic cells. In Vitamins & Hormones, Volume 86, "Vitamins and The Immune System" Chapter Six, p.127-152(G.Litwack, ed.) (2011)
  • Author(s): Iwata, M.
  • Total Pages: 26
  • Publisher: Elsevier(本書のon line出版分については昨年度、掲載済み)
• [Book] Vitamins & Hormones(86巻、on line出版2011年3月16日) (2011)
  • Author(s): Iwata, M.
  • Total Pages: 26
  • Publisher: Academic Press
• [Book] 臨床粘膜免疫学 (2010)
  • Author(s): 清野宏
  • Total Pages: 736
  • Publisher: 株式会社 シナジー
• [Remarks]
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/gyoseki.html
• [Remarks]
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/gyoseki.html