ユビキチン化による新たな自己応答性制御機構の解明

• Project Area: Immunological Self Recognition and its Disorders
• Project/Area Number: 22021047
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 石戸 聡 独立行政法人理化学研究所, 感染免疫応答研究チーム, チームリーダー (10273781)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,800,000 (Direct Cost: ¥9,800,000); Fiscal Year 2011: ¥4,900,000 (Direct Cost: ¥4,900,000); Fiscal Year 2010: ¥4,900,000 (Direct Cost: ¥4,900,000)
• Keywords: MHC class II / ユビキチン化 / 抗原提示 / ユビキチンリガーゼ / 樹状細胞

Research Abstract

MHC class II(MHC II)は定常状態の抗原提示細胞においてユビキチン化されており、その発現が厳密に制御されている。このユビキチン化を行なっている酵素はMARCH-Iであり、その発現は抗原提示細胞に限局されている。抗原提示細胞である樹状細胞が活性化するとMARCH-Iの発現が減少し、抗原を提示するMHC IIが安定的に発現するようになる。従って、樹状細胞の活性化によりCD4 T細胞が活性化され免疫が開始すると考えられる。しかしながら、前年度にて、我々はMHC IIのユビキチン化消失によりCD4 T細胞の活性化はむしろ抑制される事を見出した。従って、MHC IIのユビキチン化消失は、免疫を促進するのではなく抑制していると考えられた。この意義を明らかにする為に、本年度は、抑制の分子機構を明らかにする事を試みた。抗原を提示するMHC IIの発現量は亢進している事から、樹状細胞のサイトカイン産生能、あるいは、MHC II以外のT細胞活性分子の発現状況を検討した。興味ある事には、ある細胞接着分子の発現が顕著に抑制されており、さらに、樹状細胞から産生されるT細胞刺激サイトカインの減少を見出した。しかしながら、T細胞との接着はMHC IIユビキチン化の消失によっても抑制される事はなかった。さらに、MHC IIユビキチン化が消失した樹状細胞の刺激応答性も抑制されていた。これらの抑制はCD86のユビキチン化抑制においては認められなかった。このように、MHC IIのユビキチン化消失は、樹状細胞機能の細胞表面分子の抑制、サイトカイン産生の抑制を通じてT細胞活性化を抑制している事が明らかとなった。MHC IIユビキチン化の消失が感染により引き起こされる事を考えると、MHC IIユビキチン化の消失は、感染後期において免疫応答を抑制し、過剰な免疫を止めるのではないかを考えられた。

Research Products

• [Journal Article] The inter-transmembrane region of KSHV MIR2 contributes to B7-2 downregulation (2012)
  • Author(s): Kajikawa, M.
  • Journal Title: J.Virol. Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Ankrd 13 family of UIM-bearing proteins regulates EGF receptor endocytosis from the plasma membrane (2012)
  • Author(s): Tanno, H.
  • Journal Title: Mol.Biol.Cell. Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ubiquitination of CD86 Is a Key Mechanism in Regulating Antigen Presentation by Dendritic Cells (2011)
  • Author(s): Baravalle, G.
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 187 Pages: 2966-2973
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-arthritic effect of E3 ubiquitin ligase, c-MIR, expression in the joints. (2011)
  • Author(s): Toyomoto, M.
  • Journal Title: International immunology Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD83 increases MHC II and CD86 on dendritic cells by opposing IL-10-driven MARCH1-mediated ubiquitination and degradation. (2011)
  • Author(s): Tze, LE.
  • Journal Title: J.Exp.Med. Volume: 208 Pages: 149-165
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contribution of K11-linked ubiquitination to MIR2-mediated MHC class I internalization. (2010)
  • Author(s): Goto, E.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 285 Pages: 35311-35319
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ubiquitination Regulates MHC Class II-Peptide Complex Retention and Degradation in Dendritic Cells. (2010)
  • Author(s): Walseng, E.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. Volume: 107 Pages: 20465-20470
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Inhibition of T cell differentiation by loss of MHC class II ubiquitination (2011)
  • Author(s): Rikiya ISHIKAWA
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 千葉、幕張
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] Requirement of MHC class II ubiquitination for survival of conventional dendritic cells in the steady state (2011)
  • Author(s): Mari Ohmura-Hoshino
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 千葉、幕張
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Presentation] ユビキチン化による新たな免疫制御機構Novel immune regulation by ubiquitination (2011)
  • Author(s): 石戸聡
  • Organizer: 84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] Molecular basis for immunoreceptor recognition by MIR2 ubiquitin ligase of KSHV (2011)
  • Author(s): Kajikawa Mizuho
  • Organizer: International Unions of Microbiological Societies 2011 Congress, the XV Congress of Virology
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Presentation] MARCH-I : A new regulator of dendritic cell function (2010)
  • Author(s): Satoshi Ishido
  • Organizer: INSERM-Pasteur-RCAI joint meeting
  • Place of Presentation: Yokohama, Japan
  • Year and Date: 2010-08-30
• [Presentation] Effective antigen presentation by loss of MHC class II ubiquitination (2010)
  • Author(s): Satoshi Ishido
  • Organizer: 14^<TH> international congress of immunology
  • Place of Presentation: Kobe, Japan
  • Year and Date: 2010-08-24
• [Presentation] ユビキチン修飾系による膜タンパク質の輸送制御 (2010)
  • Author(s): 石戸聡
  • Organizer: 特定領域研究「タンパク質分解」シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-08-21