正と負の選択におけるシグナル伝達機構の相違の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Immunological Self Recognition and its Disorders |
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| Project/Area Number |
22021050
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Research Institute, International Medical Center of Japan |
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Principal Investigator |
鈴木 春巳 国立国際医療研究センター(研究所), 免疫病理研究部, 部長 (70235985)
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| Project Period (FY) |
2010 – 2011
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2011)
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| Budget Amount *help |
¥9,600,000 (Direct Cost: ¥9,600,000)
Fiscal Year 2011: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
Fiscal Year 2010: ¥4,800,000 (Direct Cost: ¥4,800,000)
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| Keywords | 胸腺 / T細胞細胞 / 自己免疫 / 正の選択 / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
研究実施計画に則り実験を行い、以下の新たな知見を得た。(1)Themis(Gasp)-Tgマウスの解析:Themis過剰発現マウスにおいて、TCR刺激によるIL-2の産生が亢進していることを新たに見出した。逆にIL-4の産生は減弱しており、単純なシグナル伝達の増強ではないことが示唆された。(2)シグナル伝達解析:OT-I-TCR-Tgマウスを用いて詳細に検討したところ、Themis-KOの選択前DP細胞においては、TCR刺激によるERKの活性化には変化ないことが明らかとなった。正の選択を誘導する弱い刺激(Q4H7変異ペプチド)でも負の選択を誘導する強い刺激(OVAペプチド)でも、Themis-KOにおいて初期ERKシグナルは変化がなかった。現在までのところ、NFAT,NFkB経路のシグナル伝達においてもKOとWTとの差異は見られていない。今年度は、あらたにThemisが刺激依存性にリン酸化されることを見出した。また内在性のGrb2と構成的に結合していることも証明することができた。(3)ドメイン変異マウスの解析:CABIT1,プロリンリッチ領域(PRR)欠失トランスジェニックマウスThemisKOに交配し、Themis分子内ドメインの機能を検証した。いずれのマウスにおいても胸腺内の正の選択が阻害されており、CABIT1およびPRRドメインがThemisの機能発現に必須であることが証明された。(4)結合パートナーの探索:HA-Themis-Tgマウスの胸腺細胞より抗HA抗体で免疫沈降し、KOに存在せず、Tgにのみ存在するバンドを特定し、MAS解析によりその分子を同定した。詳細な解析を現在進めている。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
