反応集積化に基づく海産マクロリド天然物の実践的全合成

• Project Area: Organic Synthesis based on Integration of Chemical Reactions. New Methodologies and New Materials
• Project/Area Number: 22106504
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 佐々木 誠 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80235267)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2010: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 海洋天然物 / 多置換ピラン構造 / マクロリド / 反応集積化 / イグジグオリド / 抗がん活性 / 全合成 / 交差メタセシス / 分子内oxa-Michael反応 / セントロロビン

Research Abstract

海洋天然物の中には多置換ピラン構造を含む複雑なマクロリド化合物が数多く存在し、その多くが非常に強力な細胞毒性を示すことから、新たな抗がん剤開発のリード構造として期待される。これら海産マクロリド天然物の実践的全合成を実現するためには、反応集積化を利用した合成戦略による合成ルートの短工程化・高効率化が重要である。本研究では、同一時空間反応集積化を活用したテトラヒドロピラン環の効率的合成法の開発と実践的な天然物全合成への展開を目的とした。
本年度は、選択的な抗ガン作用を示す海産マクロリド天然物イグジグオリドの構造単純化類縁体の合成を行った。昨年度、交差メタセシス反応と分子内oxa-Michael反応を連続的に行う同一時空間反応集積化による2,6-シス置換テトラヒドロピラン環合成法に、時間集積化による還元的エーテル化を組み合わせることにより、メチレンビステトラヒドロピラン骨格の高立体選択的なワンポット合成を達成し、イグジグオリドの天然型鏡像体の世界初の全合成を達成した。本合成戦略を活用して、天然物のC15,C18位メチル基のない構造単純化類縁体、およびそのC9,C13位に関するジアステレオマーの合成研究を進めた。

Research Products

• [Journal Article] A new strategy for the synthesis of substituted dihydropyrones and tetrahydropyrons via palladium-catalyzed coupling of thioesters (2011)
  • Author(s): H.Fuwa, K.Mizunuma, S.Matsukida, M.Sasaki
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 67 Issue: 27-28 Pages: 4995-5010
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.03.114
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Studies toward the total synthesis of gambieric acids, potent antifungal polycyclic ethers : convergent synthesis of a fully elaborated GHIJ-ring fragment (2011)
  • Author(s): K.Tsubone, K.Hashizume, H.Fuwa, M.Sasaki
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 67 Issue: 35 Pages: 6600-6615
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.05.082
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative cytotoxicity of gambierol versus other marine neurotoxins (2011)
  • Author(s): E.Cagide, M.C.Louzao, B.Espina, I.R.Ares, M.R.Vieytes, M.Sasaki, H.Fuwa, M.Yotsu-Yamashita, L.A.Paquette, T.Yasumoto, L.M.Botana
  • Journal Title: Chemical Research in Toxicology Volume: 24 Issue: 6 Pages: 835-842
  • DOI: 10.1021/tx200038j
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antinociceptive effects of MSVIII-19, a functional antagonist of the GluK1 kainate receptor (2011)
  • Author(s): C.-S.Qiu, L.L.-V.Wyhe, M.Sasaki, R.Sakai, G.T.Swanson, R.W.Gereau IV
  • Journal Title: Pain Volume: 152 Issue: 5 Pages: 1052-1060
  • DOI: 10.1016/j.pain.2011.01.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthetic studies on dragmacidin D : Synthesis and assembly of three fragments towards an advanced intermediate (2011)
  • Author(s): M.Oikawa, M.Ikoma, M.Sasaki
  • Journal Title: European Journal of Organic Chemistry Volume: 2011巻 Issue: 24 Pages: 4654-4666
  • DOI: 10.1002/ejoc.201100242
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total synthesis of (-)-brevenal : A streamlined strategy for practical synthesis of polycyclic ethers (2011)
  • Author(s): M.Ebine, H.Fuwa, M.Sasaki
  • Journal Title: Chemistry-A European Journal Volume: 17(in press) Issue: 9 Pages: 2678-2688
  • DOI: 10.1002/chem.201003135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric synthesis and in vivo biological inactivity of right-hand terpenoid fragment of terpendole E (2011)
  • Author(s): M.Oikawa, R.Hashimoto, M.Sasaki
  • Journal Title: European Journal of Organic Chemistry Pages: 538-546
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthetic studies on goniodomin A : Convergent assembly of the C15-C36 segment via palladium-catalyzed organostannane-thiol ester coupling (2011)
  • Author(s): T.Saito, H.Fuwa, M.Sasaki
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 67 Pages: 429-445
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Studies toward the total synthesis of gambieric acids : Convergent synthesis of the GHIJ-ring fragment having a side chain (2011)
  • Author(s): K.Tsubone, K.Hashizume, H.Fuwa, M.Sasaki
  • Journal Title: Tetrahedron Letters Volume: 52 Pages: 548-551
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total synthesis and biological assessment of (-)-exiguolide and analogues (2011)
  • Author(s): H.Fuwa, T.Suzuki, H.Kubo, T.Yamori, M.Sasaki
  • Journal Title: Chemistry A European Journal Volume: 17 Pages: 2678-2688
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A convergent synthesis of the C1-C16 segment of goniodomin A via palladium-catalyzed organostannane-thioester coupling (2011)
  • Author(s): H.Fuwa, M.Nakajima, J.Shi, Y.Takeda, T.Saito, M.Sasaki
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 13 Pages: 1106-1109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biosynthesis-inspired intramolecular oxa-conjugate cyclization of α,β-unsaturated thioesters : Stereoselective synthesis of 2,6-cis-substituted tetrahydropyrans (2011)
  • Author(s): H.Fuwa, K.Noto, M.Sasaki
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 13 Pages: 1820-1823
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereoselective synthesis of substituted tetrahydropyrans via domino olefin cross-metathesis/intramolecular oxa-conjugate cyclization (2010)
  • Author(s): H.Fuwa, K.Noto, M.Sasaki
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 12 Pages: 1636-1639
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A unified total synthesis of aspergillides A and B (2010)
  • Author(s): H.Fuwa, H.Yamaguchi, M.Sasaki
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 12 Pages: 1848-1851
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcium oscillations induced by gambierol in cerebellar granule cells (2010)
  • Author(s): E.Alonso, C.Vale, M.Sasaki, H.Fuwa, Y.Konno, S.Perez, M.R.Vieytes, L.M.Botana
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry Volume: 110 Pages: 497-508
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A concise total synthesis of (+)-neopeltolide (2010)
  • Author(s): H.Fuwa, A.Saito, M.Sasaki
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 49 Pages: 3041-3044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An efficient synthesis of 2,6-disubstituted 2,3-dihydro-4H-pyran-4-ones via Sonogashira coupling of p-toluenethiol esters (2010)
  • Author(s): H.Fuwa, S.Matsukida, M.Sasaki
  • Journal Title: Synlett Pages: 1239-1242
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improved synthesis and in vitro/in vivo activities of natural product-inspired, artificial glutamate analogs (2010)
  • Author(s): M.Oikawa, M.Ikoma, M.Sasaki, M.B.Gill, G.T.Swanson, K.Shimamoto, R.Sakai
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Volume: 18 Pages: 3795-3804
  • NAID: 120002169301
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A series of structurally novel heterotricyclic α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isooxazolepropionate receptor-selective antagonists (2010)
  • Author(s): M.B.Gill, S.Frausto, M.Ikoma, M.Sasaki, M.Oikawa, R.Sakai, G.T.Swanson
  • Journal Title: British Journal of Pharmacology Volume: 160 Pages: 1417-1429
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A concise total synthesis of (±)-centrolobine (2010)
  • Author(s): H.Fuwa, K.Noto, M.Sasaki
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 82 Pages: 641-647
  • NAID: 40017418860
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The marine polyether gambierol enhances muscle contraction and blocks a transient K^<+> current in skeletal muscle cells (2010)
  • Author(s): S.Schulmberger, G.Ouanounou, E.Girard, M.Sasaki, H.Fuwa, M.C.Louzao, L.M.Botana, E.Benoit, J.Molgo
  • Journal Title: Toxicon Volume: 56 Pages: 785-791
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Studies toward the total synthesis of gambieric acids : Stereocontrolled synthesis of a DEFG-ring model compound (2010)
  • Author(s): H.Fuwa, S.Noji, M.Sasaki
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 75 Pages: 5072-5082
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An enantioselective total synthesis of aspergillides A and B (2010)
  • Author(s): H.Fuwa, H.Yamaguchi, M.Sasaki
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 66 Pages: 7492-7503
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Convergent assembly of the spiroacetal subunit of didemnaketal B (2010)
  • Author(s): H.Fuwa, S.Noji, M.Sasaki
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 12 Pages: 5354-5357
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 海産ポリエーテルマクロリド、ゴニオドミンAのC1-C16フラグメントの合成 (2011)
  • Author(s): 中島基博, 不破春彦, 佐々木誠
  • Organizer: 第46回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 熱川
  • Year and Date: 2011-07-08
• [Presentation] 海産神経毒ガンビエロールの骨格構造-活性相関研究 (2011)
  • Author(s): 菅悠人、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第46回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 熱川
  • Year and Date: 2011-07-07
• [Presentation] ブレンステッド酸を用いた分子内共役環化による2,6-cis-置換テトラヒドロピラン構築法の開発 (2011)
  • Author(s): 市野川直輝, 不破春彦, 佐々木誠
  • Organizer: 第46回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 熱川
  • Year and Date: 2011-07-07
• [Presentation] 海洋マクロリド天然物(+)-ネオペルトリドの全合成研究 (2011)
  • Author(s): 川上雅人、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第46回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 熱川
  • Year and Date: 2011-07-07
• [Presentation] 海洋マクロリド天然物リングビアロシドBの全合成研究 (2011)
  • Author(s): 山群直哉、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第46回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 熱川
  • Year and Date: 2011-07-07
• [Presentation] 鈴木-宮浦クロスカップリング反応を活用した天然物の全合成 (2011)
  • Author(s): 佐々木誠
  • Organizer: 平成23年度有機合成化学前期講習会
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-22
• [Presentation] ガンビエル酸類GHIJ環部フラグメント立体選択的合成とJ環側鎖導入法の開発 (2011)
  • Author(s): 局興一、橋詰圭祐、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第91回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-03-28
• [Presentation] ゴニオドミンAの全合成研究:C1-C16セグメントの合成 (2011)
  • Author(s): 中島基博、師景路、武田善行、齋藤智之、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第91回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-03-28
• [Presentation] ゴニオドミンAの全合成研究:C26-C36セグメントの改良合成法の開発 (2011)
  • Author(s): 松木田聖士、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第91回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-03-28
• [Presentation] ブレベナールの全合成:鈴木-宮浦反応と酸化的ラクトン化によるポリ環状エーテルの実践的合成 (2011)
  • Author(s): 海老根真琴、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第91回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-03-28
• [Presentation] Bronsted酸による分子内共役環化を用いる2,6-cis-置換テトラヒドロピランの立体選択的構築(1) (2011)
  • Author(s): 能登健吉、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第91回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-03-28
• [Presentation] Bronsted酸による分子内共役環化を用いる2,6-cis-置換テトラヒドロピランの立体選択的構築(2) (2011)
  • Author(s): 市野川直輝、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第91回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-03-28
• [Presentation] チオエステルのパラジウム触媒反応を用いるテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン誘導体の合成 (2011)
  • Author(s): 水沼佳奈、松木田聖士、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第91回日本化学会春季年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-03-28
• [Presentation] 複雑な海洋天然物の全合成 (2011)
  • Author(s): 佐々木誠
  • Organizer: 第13回生命化学研究会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2011-01-08
• [Presentation] Convergent synthesis of the GHIJ-ring fragment of gambieric acids (2010)
  • Author(s): K.Tsubone, K.Hashizume, H.Fuwa, M.Sasaki
  • Organizer: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2010-12-19
• [Presentation] Convergent synthesis of the A/BCD-ring fragment of gambieric acid A (2010)
  • Author(s): K.Ishigai, H.Fuwa, M.Sasaki
  • Organizer: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2010-12-19
• [Presentation] Studies toward the total synthesis of goniodomin A : Stereoselective synthesis of the C1-C11 fragment (2010)
  • Author(s): M.Nakajima, H.Fuwa, M.Sasaki
  • Organizer: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2010-12-19
• [Presentation] Synthetic studies on polycavernoside A (2010)
  • Author(s): Y.Kasai, M.Sasaki
  • Organizer: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2010-12-19
• [Presentation] Practical total synthesis of (+)-neopeltolide (2010)
  • Author(s): A.Saito, H.Fuwa, M.Sasaki
  • Organizer: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2010-12-19
• [Presentation] Studies toward the total synthesis of didemnaketals (2010)
  • Author(s): S.Noji, H.Fuwa, M.Sasaki
  • Organizer: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2010-12-19
• [Presentation] Exploration of skeletal structure-activity relationships of gambierol (2010)
  • Author(s): Y.Suga, H.Fuwa, M.Sasaki
  • Organizer: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2010-12-19
• [Presentation] Concise Total Synthesis of (+)-Neopeltolide (2010)
  • Author(s): H.Fuwa, A.Saito, M.Sasaki
  • Organizer: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2010-12-19
• [Presentation] ガンビエル酸AのA/BCD環部の収束的合成 (2010)
  • Author(s): 石貝和也
  • Organizer: 第25回若手研究者の仙台セミナー
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2010-12-04
• [Presentation] ゴニオドミンAの全合成研究 (2010)
  • Author(s): 齋藤智之、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第98回有機合成シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-11-06
• [Presentation] (-)-Exiguolideの全合成 (2010)
  • Author(s): 不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第52回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 2010-10-01
• [Presentation] グルタミン酸海洋天然物の類縁体合成とAMPA受容体阻害剤の創製 (2010)
  • Author(s): 及川雅人、生駒実、佐々木誠、酒井隆一、G.T.Swanson
  • Organizer: 第52回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 2010-09-30
• [Presentation] ガンビエル酸の全合成研究 (2010)
  • Author(s): 橋詰佳佑、局興一、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 平成22年度化学系学協会東北大会
  • Place of Presentation: 岩手
  • Year and Date: 2010-09-25
• [Presentation] ドミノ反応を基盤とするテトラヒドロピランの立体選択的構築法の開発 (2010)
  • Author(s): 能登健吉、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 平成22年度化学系学協会東北大会
  • Place of Presentation: 岩手
  • Year and Date: 2010-09-25
• [Presentation] チオールエステルを用いるパラジウム触媒反応を基盤とする6員環エーテル構築法の開発 (2010)
  • Author(s): 松木田聖士、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 平成22年度化学系学協会東北大会
  • Place of Presentation: 岩手
  • Year and Date: 2010-09-25
• [Presentation] 環状エーテル構造を含む海洋天然物の全合成 (2010)
  • Author(s): 佐々木誠
  • Organizer: 第27回有機合成化学セミナー
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-09-03
• [Presentation] ゴニオドミンAの全合成研究 (2010)
  • Author(s): 中島基博、齋藤智之、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第45回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 蒲郡
  • Year and Date: 2010-07-07
• [Presentation] チオールエステルの薗頭反応を用いるジヒドロ-4H-ピラン-4-オン構築法の開発 (2010)
  • Author(s): 松木田聖士、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第45回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 蒲郡
  • Year and Date: 2010-07-07
• [Presentation] ガンビエル酸Aの全合成研究 (2010)
  • Author(s): 石貝和也、局興一、橋詰佳祐、不破春彦、佐々木誠
  • Organizer: 第21回万有仙台シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2010-06-05
• [Remarks]
  • URL: http://www.agri.tohoku.ac.jp/kanshoku/publab_2011.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.agri.tohoku.ac.jp/kanshoku/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗癌作用を有するマクロリド化合物 (2010)
  • Inventor(s): 不破春彦、佐々木誠、久保裕司、鈴木隆哉
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人東北大学
  • Industrial Property Number: 2010-286945
  • Filing Date: 2010-12-24