共役イミンへの付加反応を基盤とする反応の集積化と応用

• Project Area: Organic Synthesis based on Integration of Chemical Reactions. New Methodologies and New Materials
• Project/Area Number: 22106516
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 清水 真 三重大学, 大学院・工学研究科, 教授 (30162712)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2010: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 集積化反応 / β,γ-アルキニル-α-イミノエステル / N-アルキル化 / 極性転換反応 / 位置選択性 / アシル化反応 / N-アルキル化反応 / マクロミキサー / α-イミノ酢酸エステル / 3成分カップリング反応 / イミニウム塩 / グリオキシル酸エチル / マイクロリアクター / フロー合成 / インエノラート

Research Abstract

平成23年度は前年度までに得られた知見をもとに集積化反応をβ,γ-アルキニル-α-イミノエステルおよびグリオキシル酸由来のα-イミノエステルを基質として用い、さらに高度に集積化された反応への拡張を行った。具体的には以下の成果を得た。
(1)β,γ-アルキニル-α-イミノエステルに対して有機金属試薬を作用させることにより、N-アルキル化された中間のジエノラートを効率良く発生させ、それに対し求電子剤を作用させα-およびγ-アルキル化の位置選択性を検討し、ルイス酸の有無、およびアシル化剤の種類により位置選択性の制御が可能であることを見出した。
(2)β,γ-アルケニル-α-イミノエステルを用い、有機金属試薬によるN-アルキル化反応の検討を行ったところ、30%程度でN-アルキル化生成物は得られなかったが、基質をβ,γ-アルケニル-α-イミノチオエステルに変えたところ、N-アルキル化の収率を大幅に増加することができた。
(3)グリオキシル酸エチル由来のα-イミノエステルを用いN-アルキル化反応を行い、生じるアルミニウムエノラートに対し求電子付加反応が良好に進行することを見出した。特に添加剤として2-メトキシ-N、N-ジメチルエチルアミンを加え、アセトニトリル溶媒中-45から-30℃で6時間反応させることで目的の付加体が良好な収率で得られることがわかった。またマクロミキサーを用いたフロー合成により室温でも反応が収率よく進行することも見出した。
(4)ルイス酸を用いたアルキニルケチミンとケテンシリルアセタールとの共役付加によりイミノシクロブテノンを高収率で得られることを既に報告しているが、マイクロリアクターを用いたフロー合成により温和な条件下イミノシクロブテノンを効率よく得ることができた。

Research Products

• [Journal Article] Integrated Reactions Using Addition to Conjugated Imines and Iminium Salts (2012)
  • Author(s): T.Nishi, et a
  • Journal Title: Pure Appl.Chem. Volume: 84(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Nitrogen-containing Heterocycles Using Conjugate Addition Reactions of Nucleophiles to α,βUnsaturated Imines (2012)
  • Author(s): I.Hachiya, et al
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 85(In press) Issue: 5 Pages: 993-1016
  • DOI: 10.3987/rev-12-726
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of γ,δ-Unsaturated Quaternary α-Alkylamino Acids Using Umpolung Reaction and Claisen Rearrangement (2012)
  • Author(s): I.Mizota, et al
  • Journal Title: Tetrahedron Lett Volume: 53 Issue: 14 Pages: 1847-1850
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.01.133
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regioselctive Ring-opening Reaction of 2-Mono-substituted Azetidin-3-ones Promoted by the Combines Use of Titanium Tetraiodide and Its Chloro or Bromo Counterpart (2012)
  • Author(s): S.Hata, et al
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 84 Issue: 1 Pages: 301-307
  • DOI: 10.3987/com-11-s(p)26
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of α,α-Disubstituted α-Amino Esters : Nucleophilic Addition to Iminium Salts Generated from Amino Ketene Silyl Acetals (2011)
  • Author(s): S.Hata, et al
  • Journal Title: J.Org.Chem. Volume: 76 Pages: 9670-9677
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reductive Aminopropylation of Ketene Silyl (Thio) acetals Leading to the Synthesis of δ-Amino Esters (2011)
  • Author(s): I.Mizota, et al
  • Journal Title: Tetrahedron Lett Volume: 52 Issue: 41 Pages: 5388-5391
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2011.08.054
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 共役イミンおよびイミニウム塩への付加反応を基軸とする反応の集積化 (2011)
  • Author(s): 波多慎吾, 他
  • Journal Title: 有機合成化学協会誌 Volume: 69 Pages: 1134-1144
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Double Nucleophilic Addition Reaction to Acrolein with Ketene Silyl Acetals and Allylborolanes Catalyzed by Proline (2011)
  • Author(s): M.Shimizu, et al
  • Journal Title: Chem.Lett. Volume: 40 Issue: 8 Pages: 862-863
  • DOI: 10.1246/cl.2011.862
  • NAID: 10029282019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Titanium Tetraiodide Promoted Reductive Enolate Formation of a-Tosyloxy Ketone Derivatives and Aldol Reaction with Aldehydes (2011)
  • Author(s): I.Hachiya, et al.
  • Journal Title: Bull.Chem.Soc.Jpn. Volume: 84(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Research Progress of Gel Polymer Electrolytes for Lithium Ion Batteries (2011)
  • Author(s): P.Zhang, et al
  • Journal Title: Acta Polymerica Sinica Pages: 125-131
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient Mannich Reaction Using Iminium Salts Generated from Glycine Derivatives (2011)
  • Author(s): M.Shimizu, et al
  • Journal Title: Chem.Lett Volume: 40 Pages: 351-353
  • NAID: 10028170282
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Titanium Tetraiodide Promoted Tandem Prins Reaction of Alkynes with Acetals : Synthesis of (Z,Z)-1,5-Diiodo-1,3,5-triarylpenta-1,4-dienes (2010)
  • Author(s): M.Shimizu, et al
  • Journal Title: Chem.Lett. Volume: 39 Pages: 1052-1054
  • NAID: 10027185523
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Use of N-Allylidene-1,1-diphenylethanamine as a Latent Acrolein Synthon in the Double Nucleophilic Addition Reaction of Ketene Silyl (Thio)acetals and Allylborolanes (2010)
  • Author(s): M.Shimizu, et al
  • Journal Title: Org.Lett. Volume: 12 Pages: 3571-3573
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of 3,4-Ethylenedioxythiophene (EDOT) from (Z)-But-2-ene-1,4-diol or But-2-yne-1,4-diol (2010)
  • Author(s): I.Hachiya, et al.
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 82 Pages: 449-460
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] α,β-不飽和イミンへの共役付加反応を用いる新規合成反応 (2010)
  • Author(s): 八谷巌など
  • Journal Title: 有機合成化学協会誌 Volume: 68 Pages: 1006-1016
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヘテロ原子の特徴を活かしたワンポット多段階反応を基軸とする合成反応の開発 (2011)
  • Author(s): 清水真
  • Organizer: 有機合成化学協会特別賞・協会賞記念講演会
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-02-18
• [Presentation] Aluminum Tetracloride-Mediated Conjugate Addition Reaction of Ketene Silyl Cetals with Alkynyl Imines : Stereodivergent Synthesis of β-Lactams (2011)
  • Author(s): I.Hachiya, et al
  • Organizer: OMCOS 16
  • Place of Presentation: Shanghai, China
• [Presentation] Nucleophilic Addition to Conjugated Imines Leading to the Synthesis of Heterocycles (2011)
  • Author(s): M.Shimizu, et al
  • Organizer: 14th Asian Chemical Congress
  • Place of Presentation: Bangkok, Thailand(招待講演)
• [Presentation] Integrated Reactions Using Addition to Conjugated Imines (2011)
  • Author(s): M.Shimizu
  • Organizer: The 21st International Symposium on Fine Chemistry and Functional Polymers & IUPAC 7th International Symposium on Novel Materials and their Synthesis
  • Place of Presentation: Shanghai, China(招待講演)
• [Presentation] Titanium Tetrahalides Promoted Regioselective Ring-Opening and Reductive Aldol Reaction of Azetidin-3-ones (2011)
  • Author(s): S.Hata, et al
  • Organizer: The 21st International Symposium on Fine Chemistry and Functional Polymers & IUPAC 7th International Symposium on Novel Materials and their Synthesis
  • Place of Presentation: Shanghai, China
• [Presentation] Intriguing Reactions Using Activated Imino Compounds (2010)
  • Author(s): M.Shimizu
  • Organizer: The 20th International Symposium on Fine Chemistry and Functional Polymers & IUPAC 6th International Symposium on Novel Materials and Synthesis
  • Place of Presentation: Wuhan China(招待講演)
• [Presentation] Umpoled Tandem Reaction of α-Imino Esters (2010)
  • Author(s): M.Shimizu
  • Organizer: Pacifichem 2010
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
• [Book] EDOTの効率的な合成法 (2012)
  • Author(s): 清水真, 他
  • Publisher: サイエンス&テクノロジー
• [Book] ヨウ化チタンの反応 (2011)
  • Author(s): 清水真, 他
  • Publisher: シーエムシー
• [Book] Magnesium Halides in Science of Synthesis Knowledge Updates (2010)
  • Author(s): M.Shimizu
  • Total Pages: 10
  • Publisher: Thieme
• [Book] Magnesium Oxide, Alkoxides and Carboxylates in Science of Synthesis Knowledge Updates (2010)
  • Author(s): M.Shimizu
  • Total Pages: 10
  • Publisher: Thieme
• [Book] Magnesium Amides in Science of Synthesis Knowledge Updates (2010)
  • Author(s): M.Shimizu
  • Total Pages: 16
  • Publisher: Thieme