キラル相間移動触媒反応を基軸とした効率的有用化合物合成法の開発

• Project Area: Organic Synthesis based on Integration of Chemical Reactions. New Methodologies and New Materials
• Project/Area Number: 22106519
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 白川 誠司 京都大学, 理学研究科, 准教授 (60459865)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2010: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 不斉合成 / 有機触媒 / 相間移動触媒 / ライブラリー合成 / アミノ酸 / 共役付加反応 / アルキル化反応 / 反応集積化 / 環境調和型反応 / 集積化反応 / フッ素化反応 / 生理活性化合物

Research Abstract

C型慢性肝炎治療薬であるテラプレビルは、近年最も注目を集めている化合物の一つである。テラプレビルの効率的合成法の開発は近年盛んに行われているが、中心骨格の二環性アミノ酸部位の触媒的不斉合成法の開発は未だ達成されておらず、重要な研究課題である。本研究では、キラル相間移動触媒を用いたグリシン誘導体の不斉共役付加反応を鍵反応とし、単離生成時のシリカゲルの作用による加水分解、続くイミン形成に伴う環化により、目的の骨格を効率的に構築することに成功した。この環化生成物を水素添加することで、効率的に目的の二環性アミノ酸を高立体選択的に得る手法を確立した。本反応は、容易にグラムスケールでの合成に適用可能であり、その実用性も示すことが出来た。さらに本法を、3位置換プロリンの触媒的不斉合成法に展開し、3位置換プロリン類のライブラリー合成法を確立することが出来た。次に、生理活性化合物の骨格中に数多く見られる1,1-二置換テトラヒドロイソキノリンの立体選択的合成法の開発に取り組んだ。本反応の鍵となる出発物質として、反応後のアルキル化生成物をさらに有用な化合物へと変換するため、1-シアノテトラヒドロイソキノリン誘導体を選択した。効率的にアルキル化生成物を得るため、詳細に反応条件を検討した結果、ビナフチル骨格を有するキラル相間移動触媒を用いることで高エナンチオ選択的に生成物を与えることを見いだした。本反応には、様々なハロゲン化アルキルが適用可能であり、1,1-二置換テトラヒドロイソキノリン類のライブラリー合成が可能であることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Catalytic Asymmetric Synthesis of Axially Chiral o-Iodoanilides by Phase-Transfer Catalyzed Alkylations (2012)
  • Author(s): S. Shirakawa, K. Liu, and K. Maruoka
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 134 Issue: 2 Pages: 916-919
  • DOI: 10.1021/ja211069f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient Asymmetric Synthesis of a Bicyclic Amino Acid as a Core Structure of Telaprevir (2012)
  • Author(s): Seiji Shirakawa, 他3名
  • Journal Title: ChemCatChem Volume: 4(印刷中)(Web公開済) Issue: 7 Pages: 980-982
  • DOI: 10.1002/cctc.201200081
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase-Transfer Catalyzed Asymmetric Synthesis of 1,1-Disubstituted Tetrahydroisoquinolines (2011)
  • Author(s): Seiji Shirakawa, 他4名
  • Journal Title: Adv.Synth.Catal. Volume: 353 Issue: 14-15 Pages: 2614-2618
  • DOI: 10.1002/adsc.201100269
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Asymmetric Synthesis of 1, 1-Disubstituted Tetrahydro-β-carbolines by Phase-Transfer Catalyzed Alkylations (2011)
  • Author(s): Seiji Shirakawa
  • Journal Title: Chem.Commun. Volume: 47 Pages: 1515-1517
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase-Transfer-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of β-Ketoesters to Acetylenic Ketones (2010)
  • Author(s): Quan Lan
  • Journal Title: Org.Process Res.Dev. Volume: 14 Pages: 684-686
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Phase-Transfer Catalyzed Asymmetric Synthesis of 1,1-Disubstituted Tetrahydro-β-carbolines and Tetrahydroisoquinolines (2011)
  • Author(s): Seiji Shirakawa, 他4名
  • Organizer: ISIS-7
  • Place of Presentation: Haiko Villa Kobe (Japan)
  • Year and Date: 2011-10-10
• [Presentation] Development of a Base-Free Chiral Phase-Transfer Reaction System (2010)
  • Author(s): Seiji Shirakawa
  • Organizer: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies(Pacifichem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2010-12-19
• [Presentation] Development of a Base-Free Chiral Phase-Transfer Reaction System (2010)
  • Author(s): Shogo J.Terao
  • Organizer: The 6th International Symposium on Intergrated Synthesis(ISIS-6)
  • Place of Presentation: Maiko Villa Kobe, Kobe, Japan
  • Year and Date: 2010-10-24
• [Book] Science of Synthesis : Water in Organic Synthesis (2012)
  • Author(s): Seiji Shirakawa, Keiji Maruoka
  • Publisher: Georg Thieme Verlag KG
• [Book] Catalytic Asymmetric Synthesis, 3rd ed. (2010)
  • Author(s): Seiji Shirakawa
  • Publisher: John Wiley & Sons
• [Remarks]
  • URL: http://kuchem.kyoto-u.ac.jp/yugo/orgcat/index.html