触媒的多成分反応・高原子効率反応の高度集積化と創薬展開

• Project Area: Organic Synthesis based on Integration of Chemical Reactions. New Methodologies and New Materials
• Project/Area Number: 22106521
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 大野 浩章 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (30322192)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000); Fiscal Year 2011: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2010: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 反応集積化 / インドールアルカロイド / カルバゾール / スフィンゴ脂質 / パラジウム触媒 / 金触媒 / アレン / ポリイン

Research Abstract

有機合成化学をより高効率な物質合成法へと再構築し、生物活性化合物を真に効率的に合成するためには、ドミノ型反応や多成分反応を含む同一時空間反応集積化により連続的に結合を形成するとともに、時間的反応集積化により、可能な限り反応をワンポット化してコスト・溶媒・廃棄物の削減を図る必要がある。報告者は昨年度の本研究において、多成分反応やC-H結合活性化反応と環化反応の集積化を基盤とした効率的複素環骨格構築法の開発研究を行い、パラジウム触媒を用いた環化反応の集積化によるErgotアルカロイド類の合成、金触媒を用いた環化反応の集積化による高度縮環型カルバゾールの合成、およびTHF環構築-立体選択的官能基化反応の集積化によるJaspineBの合成に成功した。今年度の本研究においては、反応集積化による生物活性化合物の合成を目的として、触媒的三成分カップリングと環化反応の同一時空間集積化によるジヒドロピラゾール誘導体およびアザインドール誘導体の一挙合成と、CK2阻害剤創製への応用研究等を行った。
多様性指向型合成法の開発は、創薬研究を効率よく推進する上で極めて重要である。報告者は、数多くの医薬品や生理活性天然物に含まれる多置換ピラゾール骨格の多様性指向型合成法の開発を目的として、三成分連結型環化反応による多置換ジヒドロピラゾール誘導体の一挙構築反応の開発を行った。検討の結果、Mannich型カップリングと5-endo-dig型環化反応の同一時空間集積化によるジヒドロピラゾール誘導体の効率的合成に成功した。さらに、当研究室が開発した三成分インドール合成法を基盤として、銅触媒を用いたアザインドール骨格の一挙構築反応と、触媒的C-H結合活性化の同一時空間集積化によるドラッグライク多環式複素環の一挙構築を見出した。引き続き、新規CK2阻害剤の開発を目指したモデル研究を実施し、多成分反応の同一時空間集積化が生物活性化合物を創出する上で極めて有用であることを示した。

Research Products

• [Journal Article] Gold-Catalyzed Three-Component Annulation : Efficient Synthesis of Highly Functionalized Dihydropyrazoles from Alkynes, Hydrazines, and Aldehydes or Ketones (2012)
  • Author(s): Suzuki, Y., Ohno, H., et al
  • Journal Title: Org.Lett. Volume: 14 Issue: 1 Pages: 326-329
  • DOI: 10.1021/ol203072u
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient Synthesis of Aminomethylated Azaindoles and Corresponding Pyrrole-Fused Derivatives by Copper-Catalyzed Domino Multicomponent Coupling and Cyclization (2012)
  • Author(s): Hou, Z., Ohno, H., et al
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 68 Issue: 6 Pages: 1695-1703
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.12.059
  • NAID: 120003874274
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Double C-H Functionalization in Sequential Order : Direct Synthesis of Polycyclic Compounds by a Palladium-Catalyzed C-H Alkenylation-Arylation Cascade (2012)
  • Author(s): Ohno, H., Tanaka, T., et al
  • Journal Title: Chem.Eur.J. Volume: 18(印刷中) Issue: 17 Pages: 5352-5360
  • DOI: 10.1002/chem.201103819
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct Synthesis of Highly Fused Perimidines by Copper (I)-Catalyzed Hydroamination of 2-Ethynylbenzaldehydes (2011)
  • Author(s): Tokimizu, Y., Ohno, H., et al
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 67 Issue: 29 Pages: 5168-5175
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.05.051
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Formal Total Synthesis of (+)-Lysergic Acid via Zinc (II)-Mediated Regioselective Ring-Opening Reduction of 2-Alkynyl-3-indolyloxirane (2011)
  • Author(s): Iwata, A., Ohno, H., et al
  • Journal Title: J.Org.Chem. Volume: 76 Issue: 13 Pages: 5506-5512
  • DOI: 10.1021/jo2008324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Palladium-Catalyzed Construction of Polycyclic Hetetocycles by an Alkyne Insertion and Direct Arylation Cascade (2011)
  • Author(s): Ohno, H., Tanaka, T., et al
  • Journal Title: Synthesis Volume: 2011 Issue: 16 Pages: 2567-2578
  • DOI: 10.1055/s-0030-1260098
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gold (I)-Catalyzed Polycyclizations of Poly (enyne) anilines Based on Hydroamination and Consecutive Hydroarylation Cascade (2011)
  • Author(s): Hirano, K., Ohno, H., et al
  • Journal Title: J.Org.Chem. Volume: 76 Issue: 21 Pages: 9068-9080
  • DOI: 10.1021/jo2018119
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct Synthesis of Fused-IndoIes by Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Diynes (2011)
  • Author(s): Hirano, K., Ohno, H., et al
  • Journal Title: J.Org.Chem. Volume: 76 Pages: 1212-1227
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enantioselective Total Synthesis of (+)-Lysergic Acid, (+)-Lysergol, and (+)-Isolysergol by Palladium-Catalyzed Domino Cyclization of Allenes Bearing Amino and Bromoindolyl Groups (2011)
  • Author(s): Inuki, S., Ohno, H., et al
  • Journal Title: J.Org.Chem. Volume: 76 Pages: 2072-2084
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient Synthesis of Pyrimido [1,2-c][1,3]benzothiazin-6-imines and Related Tricyclic Heterocycles by S_NAr-Type C-S, C-N, or C-O Bond Formation with Heterocumulenes (2010)
  • Author(s): Mizuhara, T., Ohno, H., et al
  • Journal Title: J.Org.Chem. Volume: 75 Pages: 265-268
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gold-Catalyzed Intramolecular Alkyne Cycloisomerization Cascade : Direct Synthesis of Aryl-Annulated[a]carbazoles from Aniline-Substituted Diethynylarenes (2010)
  • Author(s): Hirano, K., Ohno, H., et al
  • Journal Title: Adv.Synth.Catal. Volume: 352 Pages: 368-372
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Fused and Linked Bicyclic Nitrogen Heterocycles by Palladium-Catalyzed Domino Cyclization of Propargyl Bromides (2010)
  • Author(s): Okano, A., Ohno, H., et al
  • Journal Title: Chem.Eur.J. Volume: 16 Pages: 8410-8418
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Construction of Linked Nitrogen Heterocycles by Palladium(0)-Catalyzed Intramolecular Domino Cyclization of 2-Alkynylaziridines Bearing a 2-Aminoethyl Group via Ring Expansion with Isocyanate (2010)
  • Author(s): Okano, A., Ohno, H., et al
  • Journal Title: J.Org.Chem. Volume: 75 Pages: 3396-3400
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ring-Construction/Stereoselective Functionalization Cascade : Total Synthesis of Pachastrissamine (Jaspine B) through Palladium-Catalyzed Bis-cyclization of Propargyl Chlorides and Carbonates (2010)
  • Author(s): Inuki, S., Ohno, H., et al
  • Journal Title: J.Org.Chem. Volume: 75 Pages: 3831-3842
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stereoselective Divergent Synthesis of Four Diastereomers of Pachastrissamine (Jaspine B) (2010)
  • Author(s): Yoshimitsu, Y., Ohno, H., et al
  • Journal Title: J.Org.Chem. Volume: 75 Pages: 3843-3846
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct Synthesis of Quinazolines through Copper-Catalyzed Domino Alkynylation and Cyclization of Aniline-Derived Benzamidines (2010)
  • Author(s): Ohta, Y., Ohno, H., et al
  • Journal Title: Org.Lett. Volume: 12 Pages: 3963-3965
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 金触媒を用いた位置選択的なカスケード型分子間/分子内付加反応による縮合ベンゼン環の一挙構築法の開発 (2012)
  • Author(s): 直江紗織、大野浩章, 他
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道)
  • Year and Date: 2012-03-30
• [Presentation] Pd触媒を用いたプロパルギル化合物の連続環化反応を利用した(+)-ビオチンの合成研究 (2012)
  • Author(s): 水嶋真吾、大野浩章, 他
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] Jaspine Bおよびその誘導体の多様性指向型合成 (2012)
  • Author(s): 宮垣潤、大野浩章, 他
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] Synthetic Study of Quinocarcin (2012)
  • Author(s): Chiba, H., Ohno, H., et al
  • Organizer: 243rd American Chemical Society National Meeting & Exposition
  • Place of Presentation: San Diego (USA)
  • Year and Date: 2012-03-25
• [Presentation] Total Synthesis of (+)-Lysergic Acid by Palladium-Catalyzed Domino Cyclization of Amino Allenes Bearing a Bromoindolyl Group (2011)
  • Author(s): Ohno, H., et al
  • Organizer: AIMECS11
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-11-30
• [Presentation] Efficient Synthesis of Highly Functionalized Dihydropyrazoles via Gold-Catalyzed Three-Component Annulation (2011)
  • Author(s): Suzuki, Y., Ohno, H., et al
  • Organizer: AIMECS11
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-11-30
• [Presentation] Synthetic Study of Quinocarcin (2011)
  • Author(s): Chiba, H., Ohno, H., et al
  • Organizer: AIMECS11
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-11-30
• [Presentation] 金触媒による三成分環形成反応を用いた多置換ジヒドロピラゾールの効率的合成法の開発 (2011)
  • Author(s): 鈴木大和、大野浩章, 他
  • Organizer: 第37回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: あわぎんホール(徳島県)
  • Year and Date: 2011-11-08
• [Presentation] リゼルグ酸および関連アルカロイドの不斉全合成 (2011)
  • Author(s): 岩田顕、大野浩章, 他
  • Organizer: 第37回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: あわぎんホール(徳島県)
  • Year and Date: 2011-11-08
• [Presentation] 金触媒を用いたアルキンに対する分子間求核付加-環化反応によるナフタレン誘導体の合成 (2011)
  • Author(s): 直江紗織、大野浩章, 他
  • Organizer: 第37回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: あわぎんホール(徳島県)
  • Year and Date: 2011-11-08
• [Presentation] エポキシドの位置選択的開環反応を用いたリゼルグ酸の不斉全合成 (2011)
  • Author(s): 岩田顕、大野浩章, 他
  • Organizer: 第61回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 神戸薬科大学(兵庫県)
  • Year and Date: 2011-10-23
• [Presentation] 銅触媒による連続環化反応を用いた高度縮環型ペリミジンの合成 (2011)
  • Author(s): 時水勇輔、大野浩章, 他
  • Organizer: 第61回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 神戸薬科大学(兵庫県)
  • Year and Date: 2011-10-23
• [Presentation] 金触媒によるアルキンのヒドロアリール化を用いた多連続環化反応の開発 (2011)
  • Author(s): 大野浩章, 他
  • Organizer: 第41回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 熊本市民会館・(熊本県)
  • Year and Date: 2011-10-20
• [Presentation] 金触媒を用いた分子内ヒドロアミノ化反応を基盤としたQuinocarcinの合成研究 (2011)
  • Author(s): 千葉浩亮、大野浩章, 他
  • Organizer: 第53回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター(大阪府)
  • Year and Date: 2011-09-28
• [Presentation] 金触媒を用いたヒドロアリール化反応を基盤とする連続環化反応の開発 (2011)
  • Author(s): 直江紗織、大野浩章, 他
  • Organizer: 第28回有機合成化学セミナー
  • Place of Presentation: 滝の湯(山形県)
  • Year and Date: 2011-09-01
• [Presentation] Jaspine Bおよびその誘導体の立体分岐合成と構造活性相関研究 (2011)
  • Author(s): 宮垣潤、大野浩章, 他
  • Organizer: 第28回有機合成化学セミナー
  • Place of Presentation: 滝の湯(山形県)
  • Year and Date: 2011-09-01
• [Presentation] Gold-catalyzed three-component annulation : an efficient synthesis of 1,2,3,5-tetrasubstituted dihydropyrazoles from alkynes, aldehydes, and hydrazines (2011)
  • Author(s): Suzuki, Y., Ohno, H., et al
  • Organizer: 242nd American Chemical Society National Meeting & Exposition
  • Place of Presentation: Denver (USA)
  • Year and Date: 2011-08-31
• [Presentation] Jaspine Bおよびその誘導体の立体分岐合成と構造活性相関研究 (2011)
  • Author(s): 吉光佑二、大野浩章, 他
  • Organizer: 第9回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 日本薬学会長井記念ホール(東京都)
  • Year and Date: 2011-05-28
• [Presentation] 金触媒を用いたアニリン誘導体の連続型分子内ヒドロアミノ化-ヒドロアリール化反応による高度縮環型カルバゾール誘導体の合成 (2011)
  • Author(s): 稲葉祐介、大野浩章, 他
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: ツインメッセ静岡(静岡県)
  • Year and Date: 2011-03-31
• [Presentation] 金触媒を用いた分子内ヒドロアミノ化反応を基盤としたQuinocarcinの合成研究 (2011)
  • Author(s): 千葉浩亮、大野浩章, 他
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: ツインメッセ静岡(静岡県)
  • Year and Date: 2011-03-31
• [Presentation] 銅触媒を用いたオルト無置換ベンズアミジンのアルキニル化-環化によるキナゾリンの直接的合成 (2011)
  • Author(s): 時水勇輔、大野浩章, 他
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: ツインメッセ静岡(静岡県)
  • Year and Date: 2011-03-31
• [Presentation] (+)-リゼルグ酸の不斉全合成研究 (2011)
  • Author(s): 岩田顕、大野浩章, 他
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: ツインメッセ静岡(静岡県)
  • Year and Date: 2011-03-29
• [Presentation] 触媒的連続結合形成反応による縮環型複素環骨格の一挙構築と天然物合成への応用 (2011)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 6th Organic Syntheses Lectureship, University of Tokyo
  • Place of Presentation: 東京大学(東京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-02-22
• [Presentation] 連続的多成分カップリング-環化反応によるピロロインドール及びジピロロピリジン誘導体の効率的合成法の開発 (2010)
  • Author(s): 鈴木大和、大野浩章, 他
  • Organizer: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 京都テルサ(京都府)
  • Year and Date: 2010-11-18
• [Presentation] 金触媒によるジインおよびトリイン誘導体の連続環化反応を用いた縮環型インドール誘導体の合成 (2010)
  • Author(s): 平野公夫、大野浩章, 他
  • Organizer: 第98回有機合成シンポジウム
  • Place of Presentation: 早稲田大学国際会議場(東京都)
  • Year and Date: 2010-11-06
• [Presentation] アザインドール骨格を有する新規CK2阻害剤テンプレートの開発研究 (2010)
  • Author(s): 侯増〓、大野浩章, 他
  • Organizer: 第36回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 愛知県労働産業センター(愛知県)
  • Year and Date: 2010-11-02
• [Presentation] 遷移金属触媒を用いたSonogashiraカップリング-環化反応を鍵反応としたQuinocarcinの合成研究 (2010)
  • Author(s): 千葉浩亮、大野浩章, 他
  • Organizer: 第36回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 愛知県労働産業センター(愛知県)
  • Year and Date: 2010-11-02
• [Presentation] パラジウム触媒によるブロモアレンとプロパルギル化合物の連続環化反応を利用したJaspine Bの全合成とその応用 (2010)
  • Author(s): 井貫晋輔、大野浩章, 他
  • Organizer: 第36回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 愛知県労働産業センター(愛知県)
  • Year and Date: 2010-11-02
• [Presentation] 銅触媒を用いた四成分カップリング反応によるイソキノリン縮環型三環性複素環の一挙構築 (2010)
  • Author(s): 久保田悠史、大野浩章, 他
  • Organizer: 第60回日本薬学会近畿支部総会
  • Place of Presentation: 摂南大学(大阪府)
  • Year and Date: 2010-10-30
• [Presentation] 金触媒による分子内連続環化反応を用いた高度縮環型カルバゾールの合成法の開発 (2010)
  • Author(s): 稲葉祐介、大野浩章, 他
  • Organizer: 第60回日本薬学会近畿支部総会
  • Place of Presentation: 摂南大学(大阪府)
  • Year and Date: 2010-10-30
• [Presentation] 銅触媒を用いたオルト無置換ベンズアミジンのアルキニル化-環化によるキナゾリンの直接的合成 (2010)
  • Author(s): 時水勇輔、大野浩章, 他
  • Organizer: 第27回有機合成化学セミナー
  • Place of Presentation: シーサイドホテル舞子ビラ神戸(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-09-23
• [Presentation] 触媒的連続結合形成反応による複素環骨格構築法の開発研究 (2010)
  • Author(s): 大野浩章
  • Organizer: 京都大学グローバルCOEプログラム有機若手ワークショップ
  • Place of Presentation: 京都大学(京都府)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-09-15
• [Presentation] Ring-Construction/Stereoselective Functionalization Cascade : Total Synthesis of Pachastrissamine (Jaspine B) through Palladium-Catalyzed Bis-cyclization of Bromoallenes and Propargyl Carbonates (2010)
  • Author(s): Inuki, S., Ohno, H., et al
  • Organizer: The 5th Seoul-Kyoto-Osaka Joint Symposium on Pharmaceutical Sciences for Young Scientists
  • Place of Presentation: 大阪大学(大阪府)
  • Year and Date: 2010-05-20
• [Remarks]
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/seizo/research2012.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/seizo/research2012.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] キナーゼ阻害剤 (2012)
  • Inventor(s): 大野浩章、辻本豪三, 他
  • Industrial Property Rights Holder: 京都大学, 他
  • Filing Date: 2012-03-02
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] CK2阻害剤 (2011)
  • Inventor(s): 大野浩章、辻本豪三, 他
  • Industrial Property Rights Holder: 京都大学, 他
  • Industrial Property Number: 2011-048325
  • Filing Date: 2011-03-04