天然変性タンパク質の機能解析によるALSの病態機序の解明

• Project Area: Target recognition and expression mechanism of intrinsically disordered protein
• Project/Area Number: 22113506
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2011: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2010: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: TDP-43 / ALS / 天然変性蛋白 / スプライシング / 封入体

Research Abstract

ALSの原因遺伝子としてfused in sarcoma/translated in liposarcoma(FUS/TLS)やTDP-43が見いだされた.これらの遺伝子の発見は,ALS研究において新たな病態機序を提唱するに至った.驚くことに,何れの遺伝子もRNA結合能を持ち,RNA代謝において機能すると考えられている.さらに何れの蛋白質も,天然変性蛋白領域を高頻度で含んでいること,さらにその変性領域に変異が集中している.特にTDP-43は現在まで30種類以上の変異が報告されているが,そのほとんどすべてがC末の本来的に不規則な領域に集中している.またC末は単独では凝集体を形成しやすい.このため,これらの蛋白質の天然変性領域の機能を明らかにすることが,本症の病態解明において重要である.しかし,この天然変性蛋白領域の機能については全く明らかとなっていない.我々はTDP-43には新しい多数のスプライシングバリアントが存在し,このスプライシングバリアントの多くが天然変性蛋白領域に関係していることを見いだした.この事実からTDP-43の天然変性蛋白領域はTDP-43の安定性に深く寄与しており,これを欠くTDP-43のスプライシングバリアントは凝集性を増すことを見いだした.この発見により,TDP-43の天然変性蛋白領域の本症への関与が示された.

Research Products

• [Journal Article] Co-occurrence of argyrophilic grain disease in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2012)
  • Author(s): Soma K, Fu YJ, Wakabayashi K, Onodera O, Kakita A, Takahashi H
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 38(1) Issue: 1 Pages: 54-60
  • DOI: 10.1111/j.1365-2990.2011.01175.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 家族性ALS ALS10(遺伝性ALS-TDP)の臨床と病理 (2011)
  • Author(s): 今野卓哉, 石原智彦, 西洋正豊, 小野寺理
  • Journal Title: Clinical Neuroscience Volume: 29巻9号 Pages: 1019-1021
• [Journal Article] Primary lateral sclerosis : Upper-motor-predominant amyotrophic lateral sclerosis with frontotemporal lobar degeneration-immunohistochemical and biochemical analyses of TDP-43 (2011)
  • Author(s): Kosaka T, Fu YJ, Shiga A, Ishidaira H, Tan CF, Tani T, Koike R, Onodera O, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • Journal Title: Neuropathology. 2011 Volume: 32 Issue: 4 Pages: 373-384
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2011.01271.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【ALS Update】ALSの病態FUSの観点から (2010)
  • Author(s): 志賀篤, 西澤正豊, 小野寺理
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 253 Pages: 236-240
• [Journal Article] 【神経変性疾患におけるTDP-43】家族性筋萎縮性側索硬化症とTDP-43 (2010)
  • Author(s): 石原智彦, 横関明男, 西澤正豊, 高橋均, 小野寺理
  • Journal Title: 最新医学 Volume: 65 Pages: 1648-1653
• [Presentation] Tardbp欠損マウスのmRNA選択的スプライシングと組織特異的な多様性Tardbp alternatively spliced mRNA and tissue-specific variation in heterozygous Tardbp-deficient mice (2011)
  • Author(s): 廣川祥子, 佐藤俊哉, 石原知彦, 藤野赳至, 近藤千草, 横山峯介, 崎村健司, 西澤正豊, 小野寺理
  • Organizer: 分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] ALS関連蛋白TDP-43の自己発現調節機能に関与するスプライシング因子の検討Splicing factors involved in an autoregulation of the ALS-associated protein TDP-43 (2011)
  • Author(s): 桑原美咲, 石原智彦, 志賀篤, 今野卓哉, 小山哲秀, 西澤正豊, 小野寺理
  • Organizer: 分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] Aberrant splicing of POLDIP3 gene in motor neuron with ALS (2011)
  • Author(s): A.SHIGA, T.ISHIHARA, A.MIYASHITA, T.KATO, M.KUWABARA, A.YOKOSEKI, R.KUWANO, A.KAKITA, H.TAKAHASHI, M.NISHIZAWA, O.ONODERA
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: Washington, D.C.
  • Year and Date: 2011-11-13
• [Presentation] Alteration of snRNAs in amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • Author(s): T.ISHIHARA, A.SHIGA, A.KAKITA, A.YOKOSEKI, M.NISHIZAWA, H.TAKAHASHI, O.ONODERA
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: Washington, D.C.
  • Year and Date: 2011-11-12
• [Presentation] Alteration of snRNAs in amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • Author(s): T.ISHIHARA, A.SHIGA, A.KAKITA, A.YOKOSEKI, M.NISHIZAWA, H.TAKAHASHI, O.ONODERA
  • Organizer: 6th Brain Research Conference : RNA-Binding Proteins in Neurological Disease
  • Place of Presentation: Washington, D.C.
  • Year and Date: 2011-11-10
• [Presentation] Aberrant splicing of POLDIP3 gene in motor neuron with ALS (2011)
  • Author(s): A.SHIGA, T.ISHIHARA, A.MIYASHITA, T.KATO, M.KUWABARA, A.YOKOSEKI, R.KUWANO, A.KAKITA, H.TAKAHASHI, M.NISHIZAWA, O.ONODERA
  • Organizer: 6th Brain Research Conference : RNA-Binding Proteins in Neurological Disease
  • Place of Presentation: Washington, D.C.
  • Year and Date: 2011-11-10
• [Presentation] TDP-43 depletion causes splicing defects in the genes associated with endomembrane system. (2010)
  • Author(s): A.SHIGA, T.ISHIHARA, A.MIYASHITA, M.YOKOO, Y.ARIIZUMI, A.YOKOSEKI, R.KUWANO, M.NISHIZAWA, O.ONODERA
  • Organizer: Neuroscience 2010
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2010-11-13
• [Presentation] ALS-TDP43の臨床と病理 (2010)
  • Author(s): 小野寺理
  • Organizer: 第51回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-05-22
• [Presentation] Alteration of snRNAs in Amyotrophic Lateral Sclerosis (2010)
  • Author(s): Ishihara, T.Shiga, A.Kakita, A.Yokoseki, A.Nishizawa, M.Takahashi, H.Onodera, O
  • Organizer: AAN 2010
  • Place of Presentation: Toronto
• [Presentation] Cytoplasmic C-Terminus TDP-43 Aggregate Leads to Increased Phosphorylation of Full-Length TDP-43 in Culture Cell (2010)
  • Author(s): Ariizumi, Y.Ishihara, T.Yokoo, M.Shiga, A.Yokoseki, A.Onodera, O.Nishizawa, M
  • Organizer: AAN 2010
  • Place of Presentation: Toronto