癌化・老化を左右する新規非コードRNAの機能解析

• Project Area: Functional machinery for non-coding RNAs
• Project/Area Number: 22115508
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 神武 洋二郎 浜松医科大学, 医学部, 助教 (90531963)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2011: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2010: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 長鎖ノンコーディングRNA / 細胞周期 / 細胞老化 / ANRIL / ポリコームタンパク / ポリコーム

Research Abstract

近年の大規模なトランスクリプトーム解析の結果、ゲノムの大部分の領域が転写されていること、その大半がタンパク質をコードしないノンコーディングRNA(ncRNA)であることが明らかとなった。ncRNAの中で最大の構成員をもつものはmRNAと同じような遺伝子構造をもつ長鎖ncRNAであるが、その機能はほとんど謎である。そこで本研究課題では、長鎖ncRNAの機能及び作用マシナリーの解明を目的とした。本年度の研究により、長鎖ncRNAであるANRIL(Antisense non-coding RNA in the INK4 locus)が、細胞老化を抑制していることを明らかとした。さらにその作用マシナリーとして、ANRILはクロマチンサイレンシングに関与するポリコームタンパクと結合し、INK4遺伝子座へのポリコームタンパクリクルートメントを促進することを明らかとした。また、高解像度タイリングアレイ解析により、細胞周期制御遺伝子群(56個)の近隣に存在する216個の長鎖ncRNAを同定した。その中で、DNA損傷シグナルによって発現誘導される新規長鎖ncRNA、PANDA(p21 associated ncRNA DNA damage activated)がアポトーシスを抑制する機能を持つことを明らかとした。その作用マシナリーとして、PANDAは転写因子NF-YAと結合し、アポトーシス促進遺伝子群プロモーター上へのNF-YA結合を阻害することによって、アポトーシス促進遺伝子群の転写を抑制していることを明らかとした。

Research Products

• [Journal Article] Up-regulation of Cksl and Skp2 with TNFcx/NFkB signaling in chronic progressive nephropathy. (2011)
  • Author(s): Suzuki, S., et al.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 16 Issue: 11 Pages: 1110-1120
  • DOI: 10.1111/j.1365-2443.2011.01553.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long non-coding RNA ANRIL is required for the PRC2 recruitment to and silencing of P15^<INK4B> tumor suppressor gene (2011)
  • Author(s): Kotake Y., et.al.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 30 Pages: 1956-1962
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Extensive and coordinated transcription of noncoding RNAs within cell-cycle promoters (2011)
  • Author(s): Hung T., et.al.
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 43(7) Issue: 7 Pages: 621-629
  • DOI: 10.1038/ng.848
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p53 binds to and is required for the repression of Arf tumor suppressor by HDAC and Polycomb (2011)
  • Author(s): Zeng Y., et.al.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 71 Pages: 2781-2792
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 長鎖ncRNAによるクロマチン修飾因子のリクルートメント機構 (2011)
  • Author(s): 神武洋二郎・北川雅敏
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 29 Pages: 1716-1721
• [Journal Article] 長鎖ノンコーディングRNAと細胞老化 (2011)
  • Author(s): 神武洋二郎・北川雅敏
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 30 Pages: 729-733
• [Journal Article] NFAT5 regulates transcription of the mouse telomerase reverse transcriptase gene. (2010)
  • Author(s): Fujiki T, et.al.
  • Journal Title: Experimental Cell Research. Volume: 316(20) Pages: 3342-3350
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GSK3 regulates the expressions of human and mouse c-Myb via different mechanisms. (2010)
  • Author(s): Kitagawa K, et.al.
  • Journal Title: Cell Division Volume: 5:27 Pages: 1-10
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 長鎖ノンコーディングRNA ANRILによる癌抑制遺伝子p15p16の転写制御機構 (2012)
  • Author(s): 神武洋二郎
  • Organizer: 浜松医科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 2012-02-24
• [Presentation] 長鎖ノンコーディングRNAによるINK4 locus制御機構 (2011)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: 日本エピジェネティクス研究会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] Long non-coding RNA ANRIL is required for the Polycomb recruitment to and silencing of INK4 locus (2011)
  • Author(s): Kotake Y, et.al.
  • Organizer: RNA Society
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 長鎖ノンコーディングRNA ANRILはINK4 locusの転写抑制を介し細胞増殖を制御する (2011)
  • Author(s): 北川雅敏, 他
  • Organizer: 日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 長鎖ノンコーディングRNA ANRILによるポリコームリクルートメントを介したINK4 locus転写抑制機構 (2011)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 慢性進行性腎障害におけるNF-kB経路によるSkp2およびCks1の発現亢進 (2011)
  • Author(s): 鈴木小由里, 他
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Long noncoding RNA ANRIL represses the INK4 locus via polycomb recruitment (2011)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Polycomb/noncoding RNAによる癌抑制遺伝子p16転写制御機構の解明 (2010)
  • Author(s): 神武洋二郎
  • Organizer: 浜松医科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 2010-12-17
• [Presentation] CUL4A-DDB1 ubiquitin ligase and MLL histon methyltransferase are required for the oncogene-induced p16^<INK4a> activation. (2010)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] c-Mybの量的制御機構におけるGSK3の関与 (2010)
  • Author(s): 北川恭子, 他
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] CUL4-DDB1/MLL complex activates the p16 transcription through histone H3K4 methylation (2010)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: 日本分子生物学会・日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] GSK3によるc-Mybの量的制御機構 (2010)
  • Author(s): 北川恭子, 他
  • Organizer: 日本分子生物学会・日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] The epigenetic regulation of INK4 locus by Polycomb and noncoding RNA (2010)
  • Author(s): 神武洋二郎, 他
  • Organizer: International Symposium on Epigenome Network, Development and Reprogramming of Germ Cells
  • Place of Presentation: 福岡
• [Remarks]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/wla/biol/index-j.html
• [Remarks]
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1a/bio1/index-j.html