Cardiolipinにより誘導される自然炎症と自己免疫疾患との関連

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 22117505
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高村 祥子 (赤司 祥子) 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00325599)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2011: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2010: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: カルジオリピン / TLR / MD-1

Research Abstract

本研究では、カルジオリピンによるTLR4活性化のメカニズムを探り、カルジオリピン・TLR4応答・抗リン脂質抗体症候群の関連を調べることを主目的としており、以下の項目に従って研究を進めていくことを予定していた。
1.カルジオリピンのTLR4活性化機構の解析
2.活性化に必要な分子の同定
3.同定分子を用いた機能解析(in vitro,in vivo)
しかしながらカルジオリピンによるTLR4の活性化は細胞種によって異なり、TLR4応答のみに絞った解析のみでは解釈が困難であったこと、最近の報告でTLR2,TLR4が自己免疫疾患の発症に関与していることや、これらの会合分子とされるRP105/MD-1がリン脂質と結合することが報告されたことなどから、カルジオリピンのみならず陰性荷電リン脂質全般において、RP105/MD-1の関与も含めた自己免疫疾患発症への影響を検討することとした。その結果、リン脂質に対する抗体価に関して自己免疫疾患モデルマウスとMD-1KOマウスを掛け合わせた群と、ワイルドマウスをかけあわせた群とで差が見いだされた。MD-1はそのポケットに数種の脂質を保持できることから、さらに解析を進めるため作製した数種類の抗MD-1モノクローナル抗体を用いて、血清中の濃度を測るためのELISAシステムを構築した。これにより感染時、発症時のMD-1の血中濃度を測定することができるようになったと同時に、血中の脂質濃度に関しては、作製した抗MD-1抗体を用いてMS解析などを共同研究により進めている。

Research Products

• [Journal Article] Glycyrrhizin and isoliquiritigenin suppress the LPS sensor Toll-like receptor 4/MD-2 complex signaling in a different manner (2012)
  • Author(s): Honda H, Nagai Y, Matsunaga T, Saitoh SI, Akashi-Takamura S, Hayashi H, Fujii I, Miyake K, Muraguchi A, Takatsu K
  • Journal Title: J Leukoc Biol Volume: 91(In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intracellular TLR4/MD-2 in macrophages senses Gram-negative bacteria and induces a unique set of LPS-dependent genes (2011)
  • Author(s): Shibata T, Motoi Y, Tanimura N, Yamakawa N, Akashi-Takamura S, Miyake, K
  • Journal Title: Int.Immunol. Volume: 23 Issue: 8 Pages: 503-510
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Notch ligand, Delta-like 1 functions as an adhesion molecule formast cells. (2010)
  • Author(s): Murata Akihiko
  • Journal Title: J.Immunol. Volume: 185 Pages: 3905-3912
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒトTLR4多型におけるTLR4の応答性 (2012)
  • Author(s): 山川奈津子、高村(赤司)祥子、大戸梅治、谷村奈津子、清水敏之、三宅健介
  • Organizer: 感染症若手フォーラム
  • Place of Presentation: 長崎県伊王島
  • Year and Date: 2012-02-03
• [Presentation] MD-1は抗リン脂質抗体産生を制御している (2012)
  • Author(s): 高村(赤司)祥子、山川奈津子、大戸梅治、清水敏之、三宅健介
  • Organizer: 感染症若手フォーラム
  • Place of Presentation: 長崎県伊王島
  • Year and Date: 2012-02-03
• [Presentation] Human TLR4 polymorphisms influence cell surface expression and responses of TLR4 (2011)
  • Author(s): Natsuko Yamakawa, Sachiko Akashi-Takamura, Umeharu Ohto, Natsuko Tanimura, Toshiyuki Shimizu, Kensuke Miyake
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉県)
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] Negative regulation of LPS signals by globo-series glycosphongolipids (2011)
  • Author(s): Kondo Y., Tokuda N., Nishitani C., Ohto U., Akashi S., Itoh Y., Uchikawa M., Kuroki Y., Sasaki K., Furukawa K., Furukawa K.
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉県)
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] MD-1 regulates the production of anti-phospholipid antibody (2011)
  • Author(s): Sachiko Akashi-Takamura, Natsuko Yamakawa, Kensuke Miyake
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉県)
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Presentation] Intracellular TLR4/MD-2 in macrophages senses LPS and induces a unique set of TLR4 response (2011)
  • Author(s): Shibata T, Motoi Y, Akashi-Takamura S, Tanimura N, Yamakawa N, Miyake K
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉県)
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Remarks]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/index.html