血液凝固系とToll様受容体による自然炎症の分子基盤と病態形成

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 22117506
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 服部 浩一 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (10360116)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2011: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2010: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: プラスミン / マトリックスメタロプロテイナーゼ / GVHD / フィブリノーゲン / 血液凝固・繊維素溶解系 / 細胞外ドメイン分泌 / 炎症性細胞 / 炎症性サイトカイン / 血液線維素溶解系 / TNF-α / 血液凝固系

Research Abstract

本研究では、血液凝固因子フィブリノーゲン(Fbg)とToll様受容体(TLR)との間で、内因性リガンド・病原体センサー間の認識応答が成立すること、さらにこれに伴う炎症惹起、炎症性サイトカイン分泌誘導機構を明らかにすることを主目的とし、各種炎症性病態の解析を通じ、血液凝固・線維素溶解系(線溶系)を起点とした炎症反応という新機構の解明、またこれを基礎とした疾患制御法開発の基礎までをその範疇としている。今年度の研究で、研究代表者らは、F1ハイブリッド型の移植片対宿主病(GVHD)あるいはリボ多糖(LPS)の投与による敗血症マウスモデルの血液中で、Fbgやプラスミン産生増加-凝固・線溶系の亢進が認められ、これに伴って、GVHDの病態形成に関与する炎症性サイトカインの細胞外ドメイン分泌を制御するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の活性化、そしてTNF-αやFas-ligand等の炎症性サイトカイン濃度の上昇が認められることを明らかにした。そこで代表者らは、これら凝固・線溶系、MMPそして炎症性サイトカイン相互の関連性を明らかにするため、プラスミノーゲン(Plg)ないしはFbgをはじめとする遺伝子欠損マウスに、LPSの投与による敗血症ショックの誘導を行ったところ、Plg遺伝子欠損マウスでは、野生型と比較して、有意に生存率が向上し、TNF-αやFas-ligandの血中濃度が低下していることが判明した。さらにPlg遺伝子欠損マウスでは、LPS投与後の腹腔内単核球中の各種TLR陽性細胞数が、野生型と比較して有意に減少しており、GVHDモデルマウスにおける脾臓でも、対照群と比較して有意にTLR陽性細胞数が減少していた。以上の研究成果は、凝固・線溶系とTLR発現との相互作用は、一部の炎症性疾患病態の形成に深く関与していることを示唆していると言えよう。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

自然免疫関連細胞群の動態と血液凝固・線維素溶解系因子活性との関連性を見出しただけでなく、治療薬候補を見出したことから、今後のトランスレーショナルリサーチ研究への展開という新たな指針も見出せたことから。

Strategy for Future Research Activity

1.本研究で見出されたプラスミン阻害剤の抗炎症作用について、他の適応疾患の可能性を探り、自然免疫機構における血液線維素溶解系の意義をさらに追求する。さらに臨床上の有用性を精査するため、疾患モデルマウスを使用し、薬剤投与量の増減により、至適投与量、毒性、副作用についてさらに精査を進める。
2.本研究では急性GVHDのモデルマウスにおける有用性を見出したが、今後はTMAのマウスモデルを作製し、そのプラスミン阻害剤の有効性を精査すると共に、血液凝固系因子とTLRとの間に成立するリガンド・センサー関係を明らかにし、その病態形成機構の詳細を解明する。

Research Products

• [Journal Article] New functions of the fibrinolytic system in bone marrow cell-derived angiogenesis (2012)
  • Author(s): Beate Heissig
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 95 Pages: 131-137
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasminogen deficiency attenuates post-natal erythropoiesis in male C57BL/6 mice through decreased activity of the LH-testosterone axis (2012)
  • Author(s): Okaji Y
  • Journal Title: Exp Hematol Volume: 40 Pages: 143-154
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasmin inhibitor reduces lymphoid tumor growth by suppressing matrixmetallproteinase-9 dependent CD11b+/F4/80+ myeloid cell recruitment (2012)
  • Author(s): Ishihara M, Heissig B, Nishida C, Rosenkvist J, Tashiro Y, Ohki M, Wanaka K, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Hattori K
  • Journal Title: Leukemia Volume: 26 Issue: 2 Pages: 332-339
  • DOI: 10.1038/leu.2011.203
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 造血幹細胞動態と血管新生制御機構 (2012)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: 診断と治療社 Volume: (血管再生治療) Pages: 38-45
• [Journal Article] Tumor necrosis factor receptor-associated factor (Traf)2 controls homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of murine inflammatory bowel disease (2011)
  • Author(s): Jiang-Hu Piao
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 286 Issue: 20 Pages: 17879-17888
  • DOI: 10.1074/jbc.p111.221853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 線溶系を起点とした造血制御機構 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: 医薬ジャーナル社 Volume: 21 Pages: 57-64
• [Journal Article] 凝固・線溶系活性調整による血管新生制御機構 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: メディカルレビュー社 Volume: 12 Pages: 65-70
• [Journal Article] 血液線維素溶解系因子による骨髄細胞の動態制御 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: 中外医学社 Volume: Annual Review2011 Pages: 187-195
• [Journal Article] Tissue type plasminogen activator regulates myeloid-cell dependent neoaangiogenesis during tissue regeneration (2010)
  • Author(s): Ohki Makiko
  • Journal Title: Blood Volume: 115 Pages: 4302-4312
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Neutrophil-derived matrix metalloproteinase-9 for tissue regeneration (2010)
  • Author(s): Heissig Beate
  • Journal Title: Histology & Histopathology Volume: 26 Pages: 765-770
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adipocyte-deirived microvesicles are associated Multiple Angiogenic Factors and Induce angiogenesis in vitro and in vivo (2010)
  • Author(s): Aoki Naohito
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 151 Pages: 2567-2576
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 骨髄異形成と造血微小環境の異常 (2010)
  • Author(s): 佐藤亜紀
  • Journal Title: 血液・腫瘍科 Volume: 61 Pages: 660-666
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 線維素溶解系による造血幹細胞ニッチの制御機構 (2010)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: Annual Review血液 Volume: 21 Pages: 27-31
  • NAID: 10026118530
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 造血幹細胞ニッチにおけるMMP-9の役割 (2010)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: 生化学 Volume: 82 Pages: 979-984
  • NAID: 10027502926
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 線維素溶解系による造血幹細胞ニッチの制御機構 (2010)
  • Author(s): 服部浩一
  • Journal Title: 日本血栓止血学会雑誌 Volume: 21 Pages: 27-31
  • NAID: 10026118530
  • Peer Reviewed
• [Presentation] MT1-MMP Regulates Hematopoiesis Through HIF-Mediated Chemo-/Cytokine Release From the Bone Marrow Niche (2011)
  • Author(s): Chiemi Nishida
  • Organizer: 53回アメリカ血液学会
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center USA
  • Year and Date: 2011-12-10
• [Presentation] A plasmin Inhibitor Prevents Lethal Acute Graft-Versus-Host Disease in Mice (2011)
  • Author(s): Aki Sato
  • Organizer: 53回アメリカ血液学会
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center USA
  • Year and Date: 2011-12-10
• [Presentation] 生体内組織再生における線維素溶解系因子PAI-1の機能解明 (2011)
  • Author(s): 田代良彦
  • Organizer: 第73回日本血液学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • Year and Date: 2011-10-16
• [Presentation] 血液線維素溶解系因子による造血系細胞の動態制御機構 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Organizer: 第73回日本血液学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、名古屋市(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] MT1-MMP plays a critical role in the modulation of hematopoiesis (2011)
  • Author(s): Chiemi Nishida
  • Organizer: 第73回日本血液学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] Aplasmin inhibitor prevents lethal acute graft-versus-hostdisease in mice (2011)
  • Author(s): Aki Sato
  • Organizer: 第73回日本血液学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] リンパ腫に対する骨髄由来細胞動員及びマトリックスメタロプロテイナーゼ活性制御を伴うプラスミン阻害剤の有効性 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Organizer: 第70回日本癌学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • Year and Date: 2011-10-03
• [Presentation] 血液線維素溶解系と臓器・組織再生・最近の知見 (2011)
  • Author(s): 服部浩一
  • Organizer: 第4回臓器保護と治療研究会
  • Place of Presentation: 艮陵会館、仙台市(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-26
• [Presentation] Epidermal growth factor-like domain 7, a vascular niche factor, regulates myelopoiesis (2011)
  • Author(s): Ismael Gritli
  • Organizer: 血液血管オルビス
  • Place of Presentation: 東京ドームホテル、東京
  • Year and Date: 2011-08-20
• [Presentation] Fibrinolytic system regulates myeloid-cell dependent neoangiogenesis during tissue regeneration (2011)
  • Author(s): Koichi Hattori
  • Organizer: 3rd Symposium of IMSUT & RCAST Global COE on New Horizon of Stem Cell Biology and Immunotherapy
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所(東京都)
  • Year and Date: 2011-03-04
• [Presentation] 生体内細胞分化制御因子としてのMT1-MMPの機能解析 (2011)
  • Author(s): 西田知恵美
  • Organizer: 第10回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-03-02
• [Presentation] 線維素溶解系の活性化による骨髄内間葉系幹細胞の増殖 (2011)
  • Author(s): 楠畑かおり
  • Organizer: 第10回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-03-02
• [Presentation] 線溶系因子プラスミンによる赤血球造血制御機構の解明 (2011)
  • Author(s): Okaji Yurai
  • Organizer: 文部科学省 科学研究費補助金 新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動ワークショップ
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル(滋賀県)
  • Year and Date: 2011-02-03
• [Presentation] MT1-MMP plays a critical role in the cell growth and maturation (2011)
  • Author(s): Nishida Chiemi
  • Organizer: 文部科学省 科学研究費補助金 新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動ワークショップ
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル(滋賀県)
  • Year and Date: 2011-02-03
• [Presentation] MT1-MMP Plays a Critical Role In the Modulation of Hematopoiesis. (2010)
  • Author(s): Nishida Chiemi
  • Organizer: 52nd American Society of Hematology Annual Meeting(第52回米国血液学会総会)
  • Place of Presentation: Orange County Convention Center (Orlando, USA)
  • Year and Date: 2010-12-06
• [Presentation] Plasminogen Deficiency Impairs Erythropoietic Recovery Capacity in Male C57BL/6J Mice through Testosterone Defect (2010)
  • Author(s): Okaji Yurai
  • Organizer: 52nd American Society of Hematology Annual Meeting(第52回米国血液学会総会)
  • Place of Presentation: Orange County Convention Center (Orlando, USA)
  • Year and Date: 2010-12-05
• [Presentation] Epidermal growth factor-like domain 7, a vascular niche factor, regulates myelopoiesis (2010)
  • Author(s): Ismael Gritli
  • Organizer: The 6th International Student Forum
  • Place of Presentation: 中国科学院(北京市,中国)
  • Year and Date: 2010-09-27
• [Presentation] 生体内組織再生における線溶系因子PAI-1の機能解明 (2010)
  • Author(s): 田代良彦
  • Organizer: 第72回日本血液学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-09-26
• [Presentation] MT1-MMP is a critical modulator of normal hematopoiesis (2010)
  • Author(s): 西田知恵美
  • Organizer: 第72回日本血液学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] Epidermal growth factor-like domain 7, a vascular niche factor, regulates myelopoiesis (2010)
  • Author(s): Ismael Gritli
  • Organizer: 第72回日本血液学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] 癌増殖における線維素溶解系因子の役割と新規治療法の開発 (2010)
  • Author(s): 石原誠人
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] 癌間質・微小環境形成における骨髄由来細胞動員の意義 (2010)
  • Author(s): 服部浩一
  • Organizer: 第51回日本臨床細胞学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Year and Date: 2010-05-31
• [Presentation] Contribution of the fibrinolytic system to hematopoiesis and angiogenesis during tissue regeneration (2010)
  • Author(s): 服部浩一
  • Organizer: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 城山観光ホテル(鹿児島県)
  • Year and Date: 2010-04-22
• [Remarks]
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/sc-re/