脂肪組織の自然炎症におけるRP105/MD-1シグナルと可溶型MD-1の機能解析

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 22117509
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 長井 良憲 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 准教授 (30431761)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2011: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2010: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 免疫学 / 脂質 / 肥満 / 自然免疫 / Toll-like receptor

Research Abstract

1. 遺伝子改変マウスを用いた脂肪組織炎症におけるRP105/MD-1の機能解析
RP105またはMD-1欠損マウス由来マクロファージを用いた解析から、RP105/MD-1はTLR4の内因性リガンドであるパルミチン酸に正常に応答することを見出した。また、脂肪組織を用いたwestern blottingの解析から、脂肪組織炎症に関わるRP105/MD-1とTLR4/MD-2のシグナル伝達経路には一部共通する部分があるが、それぞれ独自のシグナル経路も存在することも見出している。以上から、RP105/MD-1は、これまで知られていたTLR4/MD-2とは異なる機序で脂肪組織炎症の惹起に関わることが示唆された。以上の内容をDiabetes誌に発表した(Watanabe,Y.,et al.in press)。
2. 可溶型MD-1の産生機序と脂肪組織炎症における機能解析
高脂肪食の摂取により、野生型マウスの脂肪組織で可溶型MD-1が増加することを見出した。さらに詳細に検討した結果、脂肪組織での可溶型MD-1産生細胞は脂肪細胞ではなく、それ以外の細胞集団stromal vascular fraction(SVF)であることを見出した。さらに、可溶型MD-1を過剰に産生するMD-1トランスジェニックマウスを作出することに成功し、現在、脂肪組織炎症における可溶型MD-1の機能を探索中である。
3. RP105/MD-1の内因性リガンドの探索と脂肪組織炎症との関連、RP105/MD-1を標的とした治療の基礎的探索RP105/MD-1の内因性リガンド探索を目的とし、脂肪組織や血清を用いたメタボローム解析を継続中である。また、ヒト内臓脂肪組織におけるRP105 mRNA発現と肥満度を示すBody mass indexとの間に有意な相関性を認めることを見出した。

Research Products

• [Journal Article] Identification of innate IL-5-producing cells and their role in lung eosinophil regulation and antitumor immunity (2012)
  • Author(s): Ikutani M.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 188(2) Issue: 2 Pages: 703-713
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1101270
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The RP105/MD-1 complex is indispensable for TLR4/MD-2-dependent proliferation and IgM-secreting plasma cell differentiation of marginal zone B cells (2012)
  • Author(s): Yoshinori Nagai
  • Journal Title: International Immunology Volume: (in press) Issue: 6 Pages: 389-400
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Radioprotective 105/MD-1 complex contributes to diet-induced obesity and adipose tissue inflammation (2012)
  • Author(s): Y. Watanabe, T. Nakamura, S. Ishikawa, S. Fujisaka, I. Usui, K. Tsuneyama, Y. Ichihara, T. Wada, Y. Hirata, T. Suganami, H. Izaki, S. Akira, K. Miyake, H. Kanayama, M. Shimabukuro, M. Sata, T. Sasaoka, Y. Ogawa, K. Tobe, K. Takatsu, Y. Nagai
  • Journal Title: Diabetes Volume: 61 Issue: 5 Pages: 1199-1209
  • DOI: 10.2337/db11-1182
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glycyrrhizin and isoliquiritigenin suppress the LPS sensor Toll-like receptor 4/MD-2 complex signaling in a different manner (2012)
  • Author(s): Honda, H., et al
  • Journal Title: Journal of Leukocyte Biology Volume: (in press) Issue: 6 Pages: 967-976
  • DOI: 10.1189/jlb.0112038
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Telmisartan improves insulin resistance and modulates adipose tissue macrophage polarization in high fat-fed mice. (2011)
  • Author(s): Fujisaka, S., et al.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] メタボリック症候群における自然免疫制御機構 (2011)
  • Author(s): 長井良憲
  • Organizer: 第32回富山大学和漢医薬学総合研究所特別セミナー
  • Place of Presentation: 富山県民会館(富山市)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-12-10
• [Presentation] The RP105/MD-1 complex plays critical roles in diet-induced obesity and adipose tissue inflammation independent of palmitate-TLR4 signaling (2011)
  • Author(s): 長井良憲
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉市)
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] Glycyrrhizae Radix and its components directly regulate TLR4-mediated immune responses (2011)
  • Author(s): 本田裕恵
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉市)
  • Year and Date: 2011-11-28
• [Presentation] 抗肥満・抗糖尿病薬シーズ探索のための新評価系・モデルマウスの開発 (2011)
  • Author(s): 長井良憲
  • Organizer: 第10回国際バイオEXPOバイオアカデミックフォーラム
  • Place of Presentation: 東京ビックサイト(東京都)
  • Year and Date: 2011-07-01
• [Presentation] Obesity-induced hypoxia regulates the polarization of adipose tissue macrophages (2011)
  • Author(s): 藤坂志帆
  • Organizer: 71^<st> Scientific Sessions, American Diabetes Association
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (San Diego, CA)
  • Year and Date: 2011-06-24
• [Presentation] 低酸素環境に対するM1/M2マクロファージの反応性に関する検討 (2011)
  • Author(s): 藤坂志帆
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 札幌プリンスホテル(札幌市)
  • Year and Date: 2011-05-21
• [Presentation] 低酸素環境に対するM1/M2マクロファージの反応性に関する検討 (2010)
  • Author(s): 藤坂志帆, ら
  • Organizer: Advans研究会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2010-12-22
• [Presentation] 自然免疫システムによる慢性炎症の制御 (2010)
  • Author(s): 長井良憲, ら
  • Organizer: 第1回富山・バーゼル医薬品研究開発シンポジウム
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2010-10-13
• [Presentation] The RP105/MD-1 complex is required for TLR4/MD-2-degendent plasma cell differentiation and robust IgM production in marginal zone B cells (2010)
  • Author(s): Nagai, Y., et al.
  • Organizer: The 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-08-22
• [Book] 第4項IL-5.seriesモデル動物利用マニュアル疾患モデルの作製と利用-免疫疾患(岩倉洋一郎編集) (2011)
  • Author(s): 長井良憲、高津聖志
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 株式会社エル・アイ・シー
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/
• [Patent(Industrial Property Rights)] リガンド探索用細胞、リガンド探索方法、抗肥満薬または抗メタボリックシンドローム薬探索用細胞 (2010)
  • Inventor(s): 高津聖志, 長井良憲
  • Industrial Property Rights Holder: 富山大学
  • Industrial Property Number: 2010-147034
  • Filing Date: 2010-06-24