好中球細胞外トラップに起因する炎症発症機構の解明と制御方法の開発

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 22117512
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 錦見 昭彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70404019)
• Project Period (FY): 2010 – 2011
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2011: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2010: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 好中球 / 炎症 / Rac / 低分子化合物 / 感染防御 / 活性酸素

Research Abstract

好中球は、細菌などの感染源を、食食や活性酸素産生を介して除去する、生体防御の最前線で機能する免疫細胞である。最近、好中球が感染源を除去するメカニズムとして、貧食や活性酸素産生のほかに、独特の細胞死を介して自身の核酸と抗菌性ダンパクなどを成分とする好中球細胞外トラップ(NETs)を形成し、これに細菌等を補足して感染を防御することが知られるようになってきた。このシステムは、効率よく感染源を除去できる反面、細胞内成分を細胞外に曝すことにより、自身の組織を攻撃する、あるいは、自己抗体の産生を促すなど、慢性的な炎症を引き起こす原因となりうることが指摘されている。前年度までに、マウス好中球を用いて効率よくNETsを形成させる実験系を構築し、この系を用いて、NETs形成に免疫系得的なRac活性化因子であるDOCK2が必要なことを見出した。今年度は、DOCK2の活性を人為的に制御できるよう、低分子化合物のライブラリーの中からDOCK2によるRac活性化を阻害するものをスクリーニングした。その結果得られたCPYPPは、細胞レベルでも、リンパ球や好中球の走化性因子に応答したRac活性化を阻害するなどDOCK2の活性を効率よく抑制し、好中球の遊走や活性酸素産生を阻害することを明らかにした。また、CPYPP存在下でNETs形成が抑制でき、この化合物が、NETsに起因する炎症の治療や予防する薬剤のリード化合物として利用できることを示した。

Research Products

• [Journal Article] DOCK8 is a Cdc42 activator critical for interstitial dendritic cell migrataon during immune responses (2012)
  • Author(s): Yosuke Harada, Yoshihiko Tanaka, Masao Terasawa, Markus Pieczyk, Katsuyoshi Habiro, Tomoya Katakai, Kyoko Hanawa-Suetsugu, Mutsuko Kukimoto-Niino, Tomoko Nishizaki, Mikako Shirouzu, Xuefeng Duan, Takehito Uruno, Akihiko Nishikimi, Fumiyuki Sanematsu, Shigeyuki Yokoyama, Jens V.Stein, Tatsuo Kinashi, Yoshinori Fukui
  • Journal Title: Blood Volume: (In press) Issue: 19 Pages: 4451-4461
  • DOI: 10.1182/blood-2012-01-407098
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blockade of inflammatory responses by a small-molecule inhibitor of the Racactivator DOCK2 (2012)
  • Author(s): Nishikimi A, et al
  • Journal Title: Chem.Biol. Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural basis for mutual relief of DOCK2 and ELMO1 from their autoinhibited forms for Rac activation in lymphocyte chemotaxis (2012)
  • Author(s): Hanawa-Suetsugu K, et al
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA Volume: 109 Pages: 3305-3310
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DOCK180 is a Rac activator that regulates cardiovascular development by acting downstream of CXCR4. (2010)
  • Author(s): Sanematsu, et al.
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 107 Pages: 1102-1105
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective of type I INF induction by the Rac activator DOCK2 during TLR-mediated plasmacytoid dendritic cell activation. (2010)
  • Author(s): Gotoh, et al.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 207 Pages: 721-730
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 免疫系特異的なRac活性化因子DOCK2を標的とした免疫抑制剤の開発 (2011)
  • Author(s): 錦見昭彦、田中芳彦、福井宣規
  • Organizer: 第40回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 千葉(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Patent(Industrial Property Rights)] DOCK2によるRac活性化を制御する低分子化合物及びその用途 (2011)
  • Inventor(s): 福井宣規, 錦見昭彦, 金井求, 神田大輔, 齋藤貴土
  • Industrial Property Rights Holder: 九州大学, 東京大学
  • Industrial Property Number: 2011-109334
  • Filing Date: 2011-05-16