ミトコンドリアDNAの変異に起因する自然炎症と移植拒絶のメカニズムの解明

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 22117517
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Research Institute, International Medical Center of Japan
• Principal Investigator: 反町 典子 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他 (30217468)
• Project Period (FY): 2010
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2011: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2010: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: ミトコンドリア / 自然免疫 / サイブリッド / 移植拒絶 / NK細胞 / MyD88

Research Abstract

ミトコンドリアは独自の環状二重鎖DNAを持ち、核と独立にDNAを複製して増殖するが、このミトコンドリアDNA(mtDNA)は、呼吸に伴う酸化的リン酸化反応によって生じるROSによって、核DNAよりも酸化傷害を受けやすく、そのため変異の蓄積が著しく、多型にも富む。mtDNAにおける変異の蓄積は細胞機能にさまざまな影響を与え、ミトコンドリア病と総称される様々な疾患を引き起こすことも知られている。私たちはこれまでに、核DNAは同一だが異なるmtDNAを有する細胞(サイブリッド)を用いて、アロミトコンドリアを有するがん細胞および移植皮膚片が同一核DNAを有する宿主によって選択的に拒絶されることを見出した。本研究では、その移植拒絶に関わる責任細胞および責任受容体の同定を目的として行った。サイブリッドと種々の免疫不全マウスを組み合わせ、移植拒絶を解析した結果、獲得免疫細胞は関与せず、MyD88に依存した自然免疫応答が関与すること、樹状細胞とNK細胞が関与することを明らかにした(Ishikawa, K., et al., J.Exp.Med.2010)。また、NK細胞がサイブリッドを傷害する際の認識分子を検索することを目的として、アロミトコンドリアを有する細胞に特異的なモノクローナル抗体を樹立し、性状解析を進めた。本研究成果は、核型とは独立したミトコンドリアのallogenicity(mtDNAの配列の違い)が自然免疫細胞に認識され、非自己として排除される可能性を示唆するものであり、特に体細胞を用いた再生医療に新しい問題を提起したという点において重要な研究となった。

Research Products

• [Journal Article] The solute carrier family15A4 regulates TLR9 and NOD1 functions in the innate immune system and promotes colitis in mice. (2011)
  • Author(s): Sasawatari, S., et al.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 140 Pages: 1513-1525
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The innate immune system in host mice targets cells with allogenic mitochondrial DNA. (2010)
  • Author(s): Ishikawa, K., et al.
  • Journal Title: J.Exp.Med. Volume: 207 Pages: 2297-2305
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic distribution of muscle-specific calpain in mice has a key role in physical-stress adaptation and is impaired in muscular dystrophy. (2010)
  • Author(s): Ojima, K., et al.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 120 Pages: 2672-2683
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calpain 8/nCL-2 and calpain 9/nCL-4 constitute an active protease complex, G-calpain, involved in gastric mucosal defense. (2010)
  • Author(s): Hata, S., et al.
  • Journal Title: PLoS Genetics Volume: 6
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 抑制性レセプターLy49QによるTLR9シグナル制御機構 (2010)
  • Author(s): 反町典子, 他
  • Organizer: 第6回血液学若手研究者勉強会(麒麟塾)
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-06-05
• [Presentation] アロ由来ミトコンドリアDNAに対する自然免疫応答 (2010)
  • Author(s): 今西泰赳, 他
  • Organizer: BMB2010(第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会)
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] The innate immune system in host mice targets cells with allogenic mitochondrial DNA. (2010)
  • Author(s): Imanishi, H., et al
  • Organizer: 7th ASMRM (Asian symposium of Mitochondrial Research and Medicine) and 10th J-mit (Japanese Mitochondrial Research and Medicine)
  • Place of Presentation: Fukuoka
• [Presentation] A crucial role of Ly49Q in neutrophil polarization and migration by regulating raft trafficking. (2010)
  • Author(s): Sasawatari, S., et al.
  • Organizer: 12^<th> Meeting of the Society for Natural Immunity
  • Place of Presentation: Dubrovnik, Croatia
• [Presentation] Ly49Q regulates intracellular trafficking of TLR9/CpG. (2010)
  • Author(s): Yoshizaki, M., et al.
  • Organizer: 12^<th> Meeting of the Society for Natural Immunity
  • Place of Presentation: Dubrovnik, Croatia
• [Presentation] Ly49Q plays a crucial role in neutrophil polarization and migration by regulating raft trafficking. (2010)
  • Author(s): Sasawatari, S., et al.
  • Organizer: 14th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] An inhibitory receptor, Ly49Q regulates intracellular trafficking of TLR9 and type I IFN production. (2010)
  • Author(s): Yoshizaki, M., et al.
  • Organizer: 14th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸
• [Remarks]
  • URL: http://www.ncgm.go.jp/rese/top/j/rese_MolePro.html