Investigation of the mechanism of autophagy pathway by novel metabolites derived from modified RNA.

• Project Area: Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity
• Project/Area Number: 22H04628
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 小川 亜希子 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (00868565)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: RNA修飾 / オートファジー / 代謝 / 修飾ヌクレオシド / 核酸医薬 / 酵素 / メタボライト / AMPK / 核酸医学

Outline of Research at the Start

近年、核酸の 1 つである RNA もオートファジーによる分解の標的となり、細胞のストレス応答 と生存に重要であることが明らかになりつつあるが、RNAのオートファジーにおけるRNA修飾の果たす役割については未解明である。本研究では申請者が見出したRNA修飾由来メタボライトに着目し、RNA修飾という独自の視点からオートファジーにおける物質分解と再利用の包括的理解に貢献したい。

Outline of Annual Research Achievements

研究実施計画に則り、当該年度は下記の成果を得た。
m6A 代謝に関わるADKおよびMADのノックアウトマウスの網羅的解析を行い、特にADK欠損によるオートファジーの異常病態を同定した。具体的にはADK KOマウスの肝臓でLC3の脂質化と、選択的基質p62の低下が見られており、オートファジーの亢進が示唆される結果であった。また、肝細胞を用いたADK阻害とRNAメタボライト添加の実験においてもLC3の脂質化が認められ、RNA修飾代謝因子がオートファジーを誘導する新規内在性因子である可能性がある。さらにRNAseqの結果、オートファジー関連因子が上昇していた。
更にオートファジーへの関与を検討するためにRNA修飾代謝因子によるオートファジーフラックスも検討し、RNAメタボライトによりオートファジー活性が高くなる裏付けが取れた。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Activation of the urotensin-II receptor by remdesivir induces cardiomyocyte dysfunction (2023)
  • Author(s): Ogawa Akiko、Ohira Seiya、Kato Yuri、Ikuta Tatsuya、Yanagida Shota、Mi Xinya、Ishii Yukina、Kanda Yasunari、Nishida Motohiro、Inoue Asuka、Wei Fan-Yan
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 6 Issue: 1 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04888-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathological mutations promote proteolysis of mitochondrial tRNA-specific 2-thiouridylase 1 (MTU1) via mitochondrial caseinolytic peptidase (CLPP) (2023)
  • Author(s): Ahmad Raja Norazireen?Raja、Zhang Long-Teng、Morita Rikuri、Tani Haruna、Wu Yong、Chujo Takeshi、Ogawa Akiko、Harada Ryuhei、Shigeta Yasuteru、Tomizawa Kazuhito、Wei Fan-Yan
  • Journal Title: Nucleic Acids Research Volume: 52 Issue: 3 Pages: 1341-1358
  • DOI: 10.1093/nar/gkad1197
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of the urotensin-II receptor by remdesivir induces cardiomyocyte dysfunction. (2023)
  • Author(s): Ogawa A, Ohira S, Kato Y, Ikuta T, Yanagida S, Mi X, Ishii Y, Kanda Y, Nishida M, Inoue A, Wei - FY
  • Journal Title: Communications Biology, in press Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Urinary excretion of modified nucleosides after COVID-19 vaccination (2022)
  • Author(s): 小川 亜希子、松尾 紀孝、齋藤 一創、魏 范研
  • Journal Title: Gout and Uric & Nucleic Acids Volume: 46 Issue: 2 Pages: 105-113
  • DOI: 10.14867/gnamtsunyo.46.2_105
  • ISSN: 2435-0095
  • Year and Date: 2022-12-20
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Metabolic regulation of modified RNA in immunity and disease (2023)
  • Author(s): Akiko Ogawa
  • Organizer: Karolinska Institutet and Tohoku University Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Modified adenosine metabolism safeguards energy balance (2023)
  • Author(s): 小川 亜希子
  • Organizer: 第24回日本RNA学会
• [Presentation] 緑内障病態における ミトコンドリア特異的RNA修飾の機能 (2023)
  • Author(s): 小川 亜希子
  • Organizer: 第34回日本緑内障学会(学会長企画)
• [Presentation] COVID19治療薬レムデシビルは ウロテンシン受容体を活性化することで 心筋細胞の機能不全を引き起こす (2023)
  • Author(s): 小川 亜希子
  • Organizer: 第96回 日本生化学会年会
• [Presentation] RNA修飾とその代謝シグナルが開拓する生体の病態生理学 (2023)
  • Author(s): 小川 亜希子
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会
• [Presentation] 修飾RNAの分解産物によるオートファジー経路の解明に向けて (2023)
  • Author(s): 小川 亜希子
  • Organizer: 第15回オートファジー研究会
  • Invited
• [Presentation] COVID19治療薬レムデシビルの 副作用の機序解明 (2023)
  • Author(s): 小川 亜希子
  • Organizer: 第57回日本痛風・尿酸核酸学会総会
• [Presentation] Extracellular modified nucleosides derived from RNA catabolism activates GPCR (2023)
  • Author(s): Akiko Ogawa
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Modified adenosine metabolism safeguards energy balance (2023)
  • Author(s): Akiko Ogawa
  • Organizer: 第101回日本生理学会大会
  • Invited
• [Presentation] RNA由来修飾核酸の代謝酵素の同定 (2023)
  • Author(s): 小川亜希子
  • Organizer: 第56回 日本痛風・尿酸核酸学会総会
• [Presentation] RNAモドミクスが開拓する新しい眼内病態生理学 (2022)
  • Author(s): 小川亜希子
  • Organizer: 第126回日本眼科学会総会 シンポジウム10 オミクス解析によって開かれる新しい扉(招待講演)
• [Presentation] 緑内障術後線維化における RNA 修飾の変動 (2022)
  • Author(s): 小川亜希子
  • Organizer: 第 25 回眼科分子生物学研究会
• [Presentation] Metabolic regulation of modified RNA in immunity and disease (2022)
  • Author(s): 小川亜希子
  • Organizer: 第23回日本RNA学会
• [Presentation] Identification of novel sulfur RNA modification and investigation of its possible functions in physiology and pathology (2022)
  • Author(s): Akiko Ogawa
  • Organizer: The 12th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Exploring the role of RNA modification in autophagy-related signaling (2022)
  • Author(s): Akiko Ogawa
  • Organizer: The 10th International Symposium on Autophagy(ISA2022)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Activation of the urotensin-II receptor by remdesivir induces cardiomyocyte dysfunction (2022)
  • Author(s): 小川亜希子
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会