Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
体液には様々なタンパク質が循環し、機能している。これらタンパク質は合成され、分解され、常に代謝回転することで恒常性が保たれる。しかし異常タンパク質が蓄積すると、神経疾患など様々な病気の原因となる。申請者が発見した細胞外シャペロンによる細胞外タンパク質分解経路の分子メカニズムを解明することで、様々なタンパク質蓄積病のメカニズムの理解、予防への応用発展を目指す。
ほ乳類の血液中などの細胞外環境に存在する異常タンパク質を細胞内に取込み分解へ導く選択的分解機構の分子機構の解明を主題に、細胞のもつタンパク質品質管理経路の解析を進めた。これまで、細胞外分解経路には、細胞外シャペロンが異常タンパク質を認識して、細胞内リソソームへ輸送して分解する経路が分かっていた。前公募研究の成果から、細胞外シャペロンを介した細胞外異常タンパク質の分解経路だけでなく、細胞外非依存的なタンパク質取込み分解能が判明した。この経路は細胞外シャペロンを介さずに、異常なタンパク質を細胞が直接取込みリソソーム分解することが示唆された。本年度は、細胞外シャペロン依存的な分解経路と、非依存的な経路の両方をさらに詳細を調べた。細胞外シャペロンの1つα２マクログロブリンを介した経路を探索した結果、α２マクログロブリンは熱変性した細胞外タンパク質と結合し、細胞内リソソームへ輸送することで分解へ導くことがわかった。本成果をまとめ国際誌に発表した。細胞外シャペロン非依存的なタンパク質分解経路を調べたところ、細胞外の低分子化合物のエンドサイトーシスは増加せず、タンパク質のみエンドサイトーシスが増加した。その分解には、細胞表面受容体が関与することが判明した。さらにその細胞表面受容体のファミリーも同様の機能を備えていることがわかった。このことは、細胞外環境のすべてのタンパク質を非選択的にエンドサイトーシス増進して分解する経路が存在することを示唆している。またさらに、分泌タンパク質を細胞内で分解するER-phagyの研究も進め、CCPG1による小胞体内腔タンパク質分解が明らかとなり、国際誌に発表した。これらのことから、細胞外の異常タンパク質を分解する経路が多岐にわたることがわかった。
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
All 2023 2022
All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results, Open Access: 2 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results, Invited: 2 results)
Scientific Reports
Volume: 13 Issue: 1 Pages: 4680-4680
10.1038/s41598-023-31104-x
Molecular Biology of the Cell
Volume: 34 Issue: 4
10.1091/mbc.e22-09-0432
