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神経軸索再生におけるオートファジー制御因子の役割

Publicly Offered Research

Project AreaMultimode autophagy: Diverse pathways and selectivity
Project/Area Number 22H04643
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

久本 直毅  名古屋大学, 理学研究科, 教授 (80283456)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywords神経軸索再生 / C. elegans / 軸索再生 / オートファジー
Outline of Research at the Start

オートファジー制御因子であるULKは、切断された神経軸索の再生も促進することがわかっているが、そのメカニズムの詳細については不明の部分が多い。本研究では、ULKが既知のオートファジー経路と、ヒスチジン残基のリン酸化誘導を介した新規の経路も同時に活性化することで軸索再生を促進することを新たに見出したので、その詳細について解明する。

Outline of Annual Research Achievements

今年度は、線虫の軸索再生制御におけるULKの役割について解析した。その結果、ULKがオートファジー経路とは別に、ヒスチジンホスファターゼPHPT1の線虫ホモログPHIP-1を介するシグナル伝達経路を介して軸索再生を促進していることを見出した。ULKは、PHIP-1の112番目のセリン残基をリン酸化することにより、これを活性化する。そこでPHIP-1により脱リン酸化される基質を探索したところ、Gタンパク質βサブユニットGPB-1の266番目のヒスチジンがPHIP-1により脱リン酸化されることが判明した。NDKキナーゼによりHis266がリン酸化されたGPB-1は、そのリン酸基をGタンパク質αサブユニットGOA-1に結合したGDPに付加してGTPに変換し、それにより活性化したGOA-1が軸索再生を抑制する。PHIP-1はGPB-1のHis266を脱リン酸化することで、GOA-1による再生抑制を抑制していた。以上の成果は、EMBO Report誌で論文として発表された。またこれとは別に、哺乳動物のParkin依存的マイトファジーにおけるプロテインキナーゼLRRK1の役割についても解析した。ULKはATG13と複合体を形成してLRRK1をミトコンドリア上にリクルートする。リクルートされたLRRK1はRab7のSer72をリン酸化することで、マイトファゴソーム形成を開始する。さらに、活性型LRRK1のミトコンドリアへの異所的ターゲティングは、ULK複合体の構成要素であるATG13欠損をバイパスして、Rab7のSer72のリン酸化を誘導するのに十分であった。以上の研究により、ULK複合体によるLRRK1の制御が、Parkin依存的マイトファジーの制御において重要な役割を果たしていることが明らかになった。本成果についても論文で発表された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

ULKによる軸索再生制御において、オートファジー経路に加えてヒスチジンリン酸化経路の制御という新たな知見を得て、それを論文として発表した。さらに、マイトファジーにおいてULKがLRRK1のミトコンドリアへのリクルートを介してRab7のリン酸化を誘導することによりマイトファゴソーム形成が開始されることを見出し、論文として発表した。当初の計画以上に進んでいるといえる。

Strategy for Future Research Activity

今年度の成果を踏まえ、今後は線虫においてULKがどのような上流シグナルを受けてヒスチジンリン酸化経路とオートファジー経路のそれぞれを活性化しているのか、それぞれの上流シグナル経路の解明と、その使い分けを制御する機構について解明を試みる予定である。

Report

(1 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results)

  • [Journal Article] Histidine dephosphorylation of the Gβ protein GPB‐1 promotes axon regeneration in C. elegans2022

    • Author(s)
      Sakai Yoshiki、Hanafusa Hiroshi、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      EMBO reports

      Volume: 23 Issue: 12

    • DOI

      10.15252/embr.202255076

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The ULK complex?LRRK1 axis regulates Parkin-mediated mitophagy via Rab7 Ser-72 phosphorylation2022

    • Author(s)
      Fujita Keitaro、Kedashiro Shin、Yagi Takuya、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro、Hanafusa Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 135 Issue: 23

    • DOI

      10.1242/jcs.260395

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] LRRK1-mediated NDEL1 phosphorylation promotes cilia disassembly via dynein-2-driven retrograde intraflagellar transport2022

    • Author(s)
      Hanafusa Hiroshi、Kedashiro Shin、Gotoh Mako、Saitoh Ko-hei、Inaba Hironori、Nishioka Tomoki、Kaibuchi Kozo、Inagaki Masaki、Hisamoto Naoki、Matsumoto Kunihiro
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 135 Issue: 21

    • DOI

      10.1242/jcs.259999

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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