カテプシン群がもたらす中枢神経組織オートファジー・リソソーム分解系のマルチモード
Publicly Offered Research
| Project Area | Multimode autophagy: Diverse pathways and selectivity |
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| Project/Area Number |
22H04652
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
谷田 以誠 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (30296868)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | リソソーム / オートファジー / タンパク質分解 / カテプシン / セロイドリポフスチン / 神経変性疾患 / タンパク分解 / 神経変性 / p62 / ユビキチン / 神経セロイド-リポフスチン症 |
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| Outline of Research at the Start |
オートファジー・リソソーム分解系において、“リソソームによる分解”は“分解”を司る必須の過程である。CtsDは神経セロイドリポフスチン症の原因遺伝子の一つCLN10であり、CtsDノックアウトマウスは神経セロイドリポフスチン症様の表現型を示す。我々は“中枢神経組織のオートファジー・リソソーム分解系のカテプシン群が果たす分解機能には、それぞれの脳領域・分化時期についての多様性・マルチモードが存在しているのではないか？”と言う問いから、中枢神経特異的CtsB/CtsL二重ノックアウトマウスを解析し、中枢神経組織におけるオートファジー・リソソーム分解系でカテプシン群の果たす多様性について解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
オートファジー・リソソーム分解系の研究においては、“リソソームによる分解”はどのマルチモードオートファジーにおいても避けられない“分解”を司る必須の過程である。本研究課題に関する、リソソームの主要タンパク質分解酵素カテプシンB(CtsB), およびカテプシンL(CtsL)について、脳組織における機能について研究をおこなっている。全身CtsB/ CtsL全身ノックアウトマウスでは、神経セロイドリポフスチン症モデルマウスである全身カテプシンDノックアウトマウスや中枢神経組織特異的カテプシンD(CtsD)ノックアウトマウスと非常に類似した表現型を示していた。カテプシンBおよびLはシステインプロテアーゼであり、カテプシンDはアスパラギン酸プロテアーゼであり、中枢神経における機能的ダイバージェンスある可能性がある。そこで、中枢神経特異的CtsB/ CtsL二重ノックアウトマウスを作成し、その表現型を解析した。全身CtsB/ CtsL全身ノックアウトマウス、全身カテプシンDノックアウトマウスや中枢神経組織特異的カテプシンD(CtsD)ノックアウトマウスでは、いずれも中枢神経組織にセロイドリポフスチンの蓄積を認め、GRODとよばれる異常なリソソームは観察され、生後それぞれ13日前後、26日前後、30日前後で死亡する。ところが、中枢神経特異的CtsB/ CtsL二重ノックアウトマウスは、８週齢以降も生存していた。運動機能に関しては、いくつかの運動機能テストについて、異常が認められた。また小脳の萎縮傾向が認められ、小脳皮質・小脳核におけるプルキンエ細胞の部分的脱落が認められた。また、これらの解析のためにImmuno In-resin CLEMという新規CLEM法を開発した。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(31 results)
