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Investigation of molecular mechanisms underlying selective autophagy activation upon proteasome dysfunction

Publicly Offered Research

Project AreaMultimode autophagy: Diverse pathways and selectivity
Project/Area Number 22H04659
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionDoshisha University

Principal Investigator

小林 聡  同志社大学, 生命医科学部, 教授 (50292214)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywordsタンパク質恒常性 / ユビキチン-プロテアソーム系 / 選択的オートファジー / NRF1 / p62 / GABARAPL1 / タンパク質品質管理 / プロテアソーム / オートファジー / 転写制御 / 活性化メカニズム / プロテオスタシス / ユビキチン-プロテアソーム / アグリファジー / 遺伝子発現 / タンパク質分解
Outline of Research at the Start

細胞内にはタンパク質の品質管理システムが存在し、構造が崩れた異常なものは除去される。この品質管理システムの破綻は、異常なタンパク質の蓄積により神経変性疾患やがんなどを引き起こす。このシステムでは、2つのタンパク質分解システムであるユビキチン-プロテアソーム系とオートファジーが中心的に機能する。本研究では、ユビキチン-プロテアソーム系がタンパク質分解できなくなった場合に、オートファジーが活性化する分子メカニズムを解明する。この知見は、細胞が正常な状態を保つメカニズムの一端の理解につながり、さらには異常なタンパク質の蓄積による上記疾患に対する治療法開発につながることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

細胞内のタンパク質恒常性(プロテオスタシス)を維持するユビキチン-プロテアソーム系が破綻すると、特異的なタンパク質分解系である選択的オートファジーが活性化し、変性タンパク質を除去する。この選択的オートファジーの活性化メカニズムでは、p62アダプターがリン酸化を受けユビキチン化タンパク質と結合することで相分離を起こすことが知られているが、不明な点は多く残されている。本研究の目的は、ユビキチン-プロテアソームから選択的オートファジー活性化へのスイッチングという新たなマルチモードオートファジーの分子メカニズムとその生理的意義にについて解明する点にある。
まず我々は、プロテアソーム活性が低下時にプロテアソーム遺伝子群を発現誘導する転写因子NRF1 (NFE2L1)が、同時にオートファジーを活性化している可能性を見出した。その分子メカニズムを解明する目的で、NRF1が発現制御する遺伝子を網羅的に解析した結果、選択的オートファジー関連因子であるp62とAtg8ファミリー因子GABARAPL1を同定した。さらにNRF1がp62やGABARAPL1の誘導を介して、ユビキチン化タンパク質を分解除去していることを証明した。またNRF1はp62のリン酸化を亢進することでp62 puncta形成を促進する可能性も見出した。一方、NRF1による選択的オートファジー活性化の意義をマウス個体レベルでの検証を試みたが、残念ながらマウス肝臓においてNRF1が活性化するレベルにプロテアソーム活性を低下させることができなかった。
以上の結果から、これまで不明であったユビキチン-プロテアソーム系から選択的オートファジー系へのスイッチング機構は、転写因子NRF1が制御していることを明らかにした。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (27 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (20 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 4 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] The transcription factor NRF1 (NFE2L1) activates aggrephagy by inducing p62 and GABARAPL1 after proteasome inhibition to maintain proteostasis2023

    • Author(s)
      Hatanaka Atsushi、Nakada Sota、Matsumoto Gen、Satoh Katsuya、Aketa Iori、Watanabe Akira、Hirakawa Tomoaki、Tsujita Tadayuki、Waku Tsuyoshi、Kobayashi Akira
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 14405-14405

    • DOI

      10.1038/s41598-023-41492-9

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    • Author(s)
      Hirose Shuuhei、Waku Tsuyoshi、Tani Misato、Masuda Haruka、Endo Keiko、Ashitani Sanae、Aketa Iori、Kitano Hina、Nakada Sota、Wada Ayaka、Hatanaka Atsushi、Osawa Tsuyoshi、Soga Tomoyoshi、Kobayashi Akira
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 26 Issue: 2 Pages: 106045-106045

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.106045

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    • Author(s)
      Waku Tsuyoshi、Nakada Sota、Masuda Haruka、Sumi Haruna、Wada Ayaka、Hirose Shuuhei、Aketa Iori、Kobayashi Akira
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Issue: 1 Pages: 111906-111906

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111906

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    • Author(s)
      Waku Tsuyoshi、Iwami Takuya、Masuda Haruka、Hirose Shuuhei、Aketa Iori、Kobayashi Akira
    • Journal Title

      The Tohoku Journal of Experimental Medicine

      Volume: 259 Issue: 1 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1620/tjem.2022.J090

    • ISSN
      0040-8727, 1349-3329
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    • Author(s)
      佐藤克哉、山元康平、〇佐藤 健、道原琢登、浅野太我、河合穂高、江口傑徳、松本光代、五十嵐和彦、和久 剛、小林 聡
    • Organizer
      第69回日本生化学会近畿支部例会
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      温品美綺、和田恵佳、牧野安優花、明田伊鳳、廣瀬修平、和久 剛、小林 聡
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      温品美綺、和田恵佳、牧野安優花、明田伊鳳、廣瀬修平、和久 剛、小林 聡
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      温品美綺、和田恵佳、牧野安優花、明田伊鳳、廣瀬修平、和久 剛、小林 聡
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      温品美綺、和田恵佳、明田伊鳳、廣瀬修平、牧野安優花、和久 剛、小林 聡
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      佐藤克哉、道原琢登、山元康平、佐藤 健、松本光代、五十嵐和彦、和久 剛、小林 聡
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      第46回日本分子生物学会年会
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      Shi TY, Hatanaka A, Minase M, 〇Soga K, Sato K, Hatanaka A, Satoh K, Yamamoto K, Nishikawa K, Waku T, Kobayashi A.
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      Satoh K, Michihara T, Yamamoto K, Sato K, Matsumoto M, Igarashi K, Waku T, Kobayashi A.
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      The Environmental Response VI
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The transcription factor NRF1 (NFE2L1) activates aggrephagy by inducing p62 and GABARAPL1 after proteasome inhibition to maintain proteostasis.2023

    • Author(s)
      Hatanaka A, Nakada S, Matsumoto G, Satoh K, Aketa I, Watanabe A, Hirakawa T, Tsujita T, Waku T, Kobayashi A.
    • Organizer
      The Environmental Response VI
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] NRF2-related NRF3 activates mTORC1 signaling in response to diminished arginine levels in cancer.2023

    • Author(s)
      Kobayashi A
    • Organizer
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] がん微小環境におけるオーファン転写因子NRF3のアルギニンを介した新たな腫瘍増大機構2022

    • Author(s)
      小林 聡
    • Organizer
      佐賀大学農学部生化学セミナー
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      2022 Annual Research Report
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  • [Presentation] プロテオスタシスないしアルギニン欠乏シグナルに対する新たな生体応答2022

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      小林 聡
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] NRF3-CCN2経路による膵臓の新たな悪性化機構2022

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      小林 聡
    • Organizer
      第13回日本CCNファミリー研究会
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      2022 Annual Research Report
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  • [Presentation] NRF3はアルギニンによるmTORC1活性化を介して腫瘍を増大させる2022

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      廣瀬修平、和久 剛、増田 遥、明田伊鳳、畠中敦至、大澤 毅、曽我朋義、小林 聡
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      第45回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 転写因子Nrf3は細胞膜輸送系の制御を介してメラニン産生カスケードを最適化する2022

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      和田恵佳、中田創太、増田 遥、住 春菜、廣瀬修平、明田伊鳳、和久 剛、小林 聡
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] 膵臓がんのシステイン依存性におけるNRF3-xCT経路の機能2022

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      史 天宇、畑中彩里、水瀬雅己、和久 剛、小林 聡
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      第45回日本分子生物学会年会
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      和田恵佳、中田創太、増田 遥、住春 菜、和久剛、小林 聡
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  • [Presentation] 転写因子NRF3によるミトコンドリア動態制御の可能性2022

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      明田伊鳳、廣瀬修平、増田 遥、和田恵佳、佐藤清敏、曽我朋義、和久 剛、小林 聡
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      Takuto Michihara, 〇Katsuya Satoh, Kohei Yamamoto, Yue Gao, Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
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      The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
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  • [Presentation] A transcription factor NRF1(NFE2L1) activates selective autophagy by inducing p62 and GABARAPL1 expression upon proteasome inhibition.2022

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      Atsushi Hatanaka, Sota Nakada, Iori Aketa, Katsuya Satoh, Gen Matsumoto, Akira Watanabe, Tomofumi Yoshida, Shigeo Takamori, Tsuyoshi Waku, Akira Kobayashi
    • Organizer
      The 10th International Symposium on Autophagy (ISA2022)
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    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 同志社大学生命医科学部遺伝情報研究室ホームページ

    • URL

      https://akobayas.wixsite.com/genetic-code-lab

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      2023 Annual Research Report
  • [Remarks] 同志社大学生命医科学部医生命システム学科遺伝情報研究室HP

    • URL

      https://akobayas.wixsite.com/genetic-code-lab

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      2022 Annual Research Report
  • [Remarks] 同志社大学生命医科学部医生命システム学科HP

    • URL

      https://medsystems.doshisha.ac.jp/

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      2022 Annual Research Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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