Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
急性骨髄性白血病(AML)においてDNMT3A変異は高頻度でみられるがDNMT3A変異が病態形成において果たす役割や特異的な治療標的に関しては不明な点が多い。本研究では、テトラサイクリン誘導的DNMT3A変異発現マウスにがん遺伝子を導入してAMLを発症させた後にDNMT3A変異の発現を無くし、エピジェネティック修飾の変化を解析する。DNMT3A変異によるエピジェネティック修飾の変化とDNMT3A変異によらないエピジェネティック修飾の変化にそれぞれ着目し、これらの変化を維持する機構について詳細に解析を行うことで、非ゲノム複製機構と疾患との結びつきを明らかにする。
DNMT3A変異は急性骨髄性白血病において最も高頻度に見られる遺伝子変異であるが、DNMT3A変異は単独では白血病原性が十分でなく、急性骨髄性白血病発症には付加的なドライバー遺伝子異常を必要とする。しかし、DNMT3A変異が生み出す多様なエピジェネティック異常の中で、発症後の急性骨髄性白血病の維持や進展に関わる機構は明らかになっていない。本研究では、DNMT3A変異により生じたエピジェネティックな変化が、DNMT3A変異の発現を無くした状況下でどのように維持され急性骨髄性白血病の病態に寄与するかを明らかにし、DNMT3A変異陽性急性骨髄性白血病に対する特異的な治療標的を新規に同定することを目的とした。昨年度より引き続き、ドキシサイクリン誘導性DNMT3A変異過剰発現マウスの造血幹細胞に、急性骨髄性白血病においてDNMT3A変異と共存する付加的なドライバー変異であるNRAS G12D遺伝子変異を、レトロウィルスを用いて上記マウスの造血幹細胞に導入し、がん遺伝子のdouble-hitによる急性骨髄性白血病モデルの作製を試みたが、ウィルス感染後の造血幹細胞はレシピエントマウスにおいて長期間生着せず、急性骨髄性白血病を発症しなかった。そこで、上記変異型DNMT3Aマウスと、Nras G12Dを持つノックインマウスの交配によるdouble-hit急性骨髄性白血病モデル作製に切り替え、現在、両変異を有するマウスが得られており解析を進行中である。今後、同マウスでの急性骨髄性白血病発症後、DNMT3A変異を消失させても維持される不可逆的なエピジェネティック異常を同定し、急性骨髄性白血病の維持機構を明らかにすることを目指す。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2023 2022
All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results, Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)
Blood Advances
Volume: 7 Issue: 8 Pages: 1577-1593
10.1182/bloodadvances.2022008018
