Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
ミスマッチ修復は塩基ミスマッチを修復してゲノム情報の複製正確性を高め、塩基アルキル化損傷にも応答する重要な修復機構である。興味深いことに、ミスマッチ修復の効率はDNAを巻き取る基本構造であるクロマチンの構造、修飾に影響されることが報告されている。これと対応し、ミスマッチ修復機構はミスマッチ周辺のクロマチン構造を排除することができる。本研究では、このクロマチン排除メカニズムがクロマチンの修飾や構造によってどのように影響されるかを、試験管内の再構成実験を用いて解明する。
ミスマッチ修復（MMR）は、ゲノム情報の複製正確性を高め、塩基アルキル化損傷にも応答する重要な修復機構である。本研究では、非ゲノム情報がMMR反応に及ぼす影響を、塩基ミスマッチと塩基アルキル化損傷を対比させつつ解明することを目指した。本研究者はこれまでに、ツメガエル卵核質抽出液を用いて、ミスマッチセンサーであるMutSα複合体がクロマチンリモデリング因子Smarcad1やヒストンシャペロンFACTをDNA上に呼び込み、ミスマッチ周辺のヌクレオソームを排除することを発見していた。昨年度は、MutSα、Smarcad1に依存したヌクレオソームリモデリングの分子メカニズムを解析し、これら二因子がヌクレオソームを一方向性に、100 bp以上の長距離にわたって移動させることを、生化学的手法、およびシーケンサーを用いたマッピングによって示した（がん研究所、大学保一博士との共同研究）。これを受けて本年度はSmarcad1およびMutSαの変異体を解析し、Smarcad1のMutSα相互作用モチーフが効率の良いヌクレオソーム移動に必要であること、またMutSαのATP結合モチーフは、ヌクレオソームの一方向性の移動に必須である事を見いだした。本成果はMMRがクロマチン上で機能する基本メカニズムの一つを明らかにするものであり、現在論文投稿の準備を進めている。さらに本年度は塩基アルキル化損傷応答の解析も進め、MMR反応とDNA複製の二つが揃った際に、DNA二重鎖切断損傷が起こることを試験管内系で明らかにした。これらに加え、上記研究からの派生的、波及的研究によって、DNA二重鎖切断損傷の削り込みメカニズム、および複製クランプ因子PCNAの取り外しメカニズムを解明し、論文として報告した。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2024 2023 2022 Other
All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results, Peer Reviewed: 3 results, Open Access: 3 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results, Invited: 2 results) Remarks (1 results)
Journal of Biological Chemistry
Volume: 300 Issue: 1 Pages: 105588-105588
10.1016/j.jbc.2023.105588
Nucleic Acids Research
Volume: 52 Issue: 6 Pages: 3146-3163
10.1093/nar/gkae082
eLife
Volume: 12 Pages: 79013-79013
10.7554/elife.79013
http://www.biology.kyushu-u.ac.jp/~chromosome/index.html
