Analysis and creation of hyper-adaptivity by synthetic synaptic connection and micro-environmental control

• Project Area: Hyper-adaptability for overcoming body-brain dysfunction: Integrated empirical and system theoretical approaches
• Project/Area Number: 22H04786
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 武内 恒成 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90206946)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2023: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: 超適応 / 再生医療 / 脊髄損傷 / 神経再生 / 神経回路 / シナプス / 細胞外環境

Outline of Research at the Start

我々の神経接続という新規の治療基軸と阻害因子除去を融合した「超回復モデル」を駆使し、回復過程の定量評価をヒトへの外挿可能とするAI機械学習の強化と確立に挑戦する。運動機能再生と痛覚再生の評価解析とともに機械学習から解析する。超回復モデルさらにリハビリ導入モデルなどの相互比較から、主因子や従属変数などの関係性を見出す。我々の超回復モデル動物のシナプスコネクター・AI解析がフレイルの解析につながるような将来的議論と展開も可能とする研究推進と発信に進めてゆきたい。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では既存の脊髄損傷モデルマウスの生理的回復スピードと修復度合を遥かに凌駕するマウスの作製を試みた。再生阻害因子コンドロイチン硫酸(CS)の不活性化およびシナプス形成因子シナプスコネクターの導入を同時に行った個体にリハビリテーションを組み合わせ、損傷後の神経組みかえを促進させ、損傷からの迅速な回復を達成することができた。この急速回復モデル作成とともに、その運動回復過程の解析に初めてAIモーションキャプチャーを取り入れた新規画像解析システムを確立し、急速な神経組みかえに対応する特徴的な行動変化・要素を抽出する。マウスモデルを高等動物およびヒトの生理回復系と同等のレベルに引き上げ、評価可能なハイスループット評価系を構築することも目的とした。シナプスコネクター導入およびT1ASOにより顕在化する行動の抽出を行う。そのパターン行動に対して、電気生理学的解析や組織化学的解析を併せて検討し、損傷後回復過程でのシナプス組み換え再編の超適応化の考察を進められるシステムをAIを導入することによって構築した。小動物ならではの個体数N数を重ね、人やサルの回復に外挿できるシステムに近づけるようになった。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Oxford University/MRC Institute(英国)
• [Journal Article] Endogenous chondroitin extends the lifespan and healthspan in C. elegans. (2024)
  • Author(s): Shibata Y, Tanaka Y, Sasakura H, Morioka Y, Sassa T, Fujii S, Mitsuzumi K, Ikeno M, Kubota Y, Kimura K, Toyoda H, Takeuchi K, Nishiwaki K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 14 Issue: 1 Pages: 4813-4813
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55417-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human-induced pluripotent stem cell-derived neural stem/progenitor cell ex vivo gene therapy with synaptic organizer CPTX for spinal cord injury (2024)
  • Author(s): Saijo Y, Nagoshi N, Kawai M, Kitagawa T, Suematsu Y, Ozaki M, Shinozaki M, Kohyama J, Shibata S, Takeuchi K, Nakamura M, Yuzaki M, Okano H.
  • Journal Title: Stem Cell Reports. Volume: 19 Issue: 3 Pages: 100393-100393
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2024.01.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibitory effects of estetrol on the invasion and migration of immortalized human endometrial stromal cells (2024)
  • Author(s): Wakatsuki A, Lin Y, Kojima S, Matsushita H, Takeuchi K, Umezawa K.
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 71 Issue: 2 Pages: 199-206
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ23-0397
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protocol for highly selective transgene expression through the flip-excision switch system by using a unilateral spacer sequence in rodents (2023)
  • Author(s): Matsushita Natsuki、Kato Shigeki、Nishizawa Kayo、Sugawara Masateru、Takeuchi Kosei、Miyasaka Yoshiki、Mashimo Tomoji、Kobayashi Kazuto
  • Journal Title: STAR Protocols Volume: 4 Issue: 4 Pages: 102667-102667
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2023.102667
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of MLCK?mediated migration and invasion in human endometriosis stromal cells by NF?κB inhibitor DHMEQ (2023)
  • Author(s): Lin Yinzhi、Kojima Shiori、Ishikawa Ayaka、Matsushita Hiroshi、Takeuchi Yuka、Mori Yuki、Ma Jun、Takeuchi Kosei、Umezawa Kazuo、Wakatsuki Akihiko
  • Journal Title: Molecular Medicine Reports Volume: 28 Issue: 2 Pages: 4412-4412
  • DOI: 10.3892/mmr.2023.13028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 2. Highly selective transgene expression through the flip-excision switch system by using a unilateral spacer sequence. (2023)
  • Author(s): Matsushita, N.*, Kato, S.*, Nishizawa, K., Sugawara, M., Takeuchi, K., Miyasaka, Y., Mashimo, T. and Kobayashi, K. * Equal contribution
  • Journal Title: Cell Rep. Methods Volume: 3 Issue: 2 Pages: 100393-100393
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2022.100393
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of Transglutaminase 2 Reduces Peritoneal Injury in a Chlorhexidine-Induced Peritoneal Fibrosis Model (2023)
  • Author(s): Kunoki S, Tatsukawa H, Sakai Y, Kinashi H, Kariya T, Suzuki Y, Mizuno M, Yamaguchi M, Sasakura H, Ikeno M, Takeuchi K, Ishimoto T, Hitomi K, Ito Y
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 103 Issue: 4 Pages: 100050-100050
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100050
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased urinary albumin leakage is related to injuries of glomerular glycocalyx and podocytes, and associated with tubular dysfunction in preeclampsia. (2023)
  • Author(s): Watanabe K, Okamoto T, Saitou T, Iwasaki A, Matsushita H, Takeuchi K, Asai A, Ito Y, Hara M, Wakatsuki A.
  • Journal Title: Pregnancy Hypertens Volume: 17 Pages: 1-17
  • DOI: 10.1016/j.preghy.2023.02.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 人工シナプスコネクターと再生環境整備からの脊髄損傷回復と応用 (2023)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: 第38回 日本脊髄外科学会総会 教育講演
  • Invited
• [Presentation] 人為的シナプスコネクトによる慢性期脊髄損傷回復への試み (2023)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: 第66回日本神経科学会 64回日本神経病理学会 合同大会 シンポジウム
• [Presentation] 神経機能操作を実現する材料科学との融合 (2023)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: 第46回日本神経科学大会 シンポジウム
• [Presentation] 人工シナプス架橋分子CPTXおよび細胞外マトリックス再生環境整備による慢性期脊髄損傷回復の試み (2023)
  • Author(s): 笹倉 寛之1、鈴木 邦道2、池野 正史1、森岡 幸1、武内 由佳1、柚崎 通介2、武内 恒成
  • Organizer: 第46回日本神経科学大会
• [Presentation] 哺乳類の組織構築と維持老化に細胞外マトリックスとしてのコンドロイチン硫酸はいかに関わるか (2023)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 新規人工シナプスコネクターによる神経機能の回復 (2023)
  • Author(s): 武内恒成
  • Organizer: 第23回日本再生医療学会総会