Mechanisms of liver disease pathogenesis based on selenium homeostasis in the liver

• Project Area: Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
• Project/Area Number: 22H04796
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 有澤 琴子 東北大学, 薬学研究科, 助教 (00813122)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: セレン / セレノプロテインP / 鉄 / フェロトーシス / 酸化ストレス / NASH

Outline of Research at the Start

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の発症にはフェロトーシスが関与することが近年示唆されており、セレン・鉄の栄養学的過不足やこれら金属の代謝異常も疾患リスクとして指摘されている。
我々は最近、セレンを含むタンパク質であるセレノプロテインP（SeP）による肝細胞のレドックス環境制御が、鉄・過酸化脂質依存的な細胞死であるフェロトーシス発生にかかわる可能性を見出した。本研究は、セレンおよびセレン含有タンパク質による肝臓のレドックス制御機構を分子・細胞レベルから、個体レベルで解明することを目的とする。
本研究により、セレン・鉄の代謝異常に着目したNASH発症機序の解明と新規治療法開発への展開が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、必須微量ミネラルであるセレンおよびセレン含有タンパク質による抗酸化機能に着目し、特にセレノプロテインP（SeP）を介した肝臓のレドックス制御機構を解明することで、肝疾患発症の機序理解、治療法開発に応用することを目指して研究を行なっている。
当該年度は、SePの関与が示唆されているNASHの背景にある鉄代謝と炎症性マクロファージに着目して解析を行った。
我々のこれまでの検討により、肝細胞におけるSePはセレンの細胞外への分泌に加え、リソソームの２価鉄亢進能を持つことが示唆されており、この背景で起こるリソソーム酸性度の増加に着目した。マウスマクロファージ由来RAW264.7細胞を本細胞をリポポリサッカライド (LPS) で刺激し、リソソーム機能が亢進している条件下で精製SePを添加すると、リソソームの酸性化亢進が見られた。またLPS刺激によるリソソーム酸性化は超硫黄ドナーの添加により抑制され、精製SePの添加により回復することがわかった。我々は、超硫黄化により活性低下したシステインプロテアーゼをin vitroでSePが還元し活性を回復することを見出しており、SePがリソソームにおいてタンパク質の超硫黄化を解除することにより、リソソーム酸性度を調節することが示唆された。
次に、炎症性マクロファージにおけるSeP代謝を検証した。LPSで刺激したRAW264.7細胞に精製SePを添加すると、GPx1/4の発現量が顕著に減少し、SeP受容体ApoER2の発現量も低下することが明らかになった。一方、取り込まれたSePは分解が抑制され、細胞内に貯留した。このSeP利用阻害の実行因子として、一酸化窒素の関与が示唆された。炎症性マクロファージにおけるセレン利用能の抑制は、抗酸化能の低下を招きNASH等の疾患に対して促進的に働く可能性がある。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Selenoprotein P expression in glioblastoma as a regulator of ferroptosis sensitivity: preservation of GPX4 via the cycling-selenium storage (2024)
  • Author(s): Zheng Xi、Toyama Takashi、Siu Stephanie、Kaneko Takayuki、Sugiura Hikari、Yamashita Shota、Shimoda Yoshiteru、Kanamori Masayuki、Arisawa Kotoko、Endo Hidenori、Saito Yoshiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 14 Issue: 1 Pages: 682-682
  • DOI: 10.1038/s41598-024-51259-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An efficient selenium transport pathway of selenoprotein P?utilizing a high-affinity ApoER2 receptor variant and being independent of selenocysteine lyase (2023)
  • Author(s): Mizuno Ayako、Toyama Takashi、Ichikawa Atsuya、Sakai Naoko、Yoshioka Yuya、Nishito Yukina、Toga Renya、Amesaka Hiroshi、Kaneko Takayuki、Arisawa Kotoko、Tsutsumi Ryouhei、Mita Yuichiro、Tanaka Shun-ichi、Noguchi Noriko、Saito Yoshiro
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 299 Issue: 8 Pages: 105009-105009
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.105009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sulforaphane decreases serum selenoprotein P levels through enhancement of lysosomal degradation independent of Nrf2 (2023)
  • Author(s): Ye Xinying、Toyama Takashi、Taguchi Keiko、Arisawa Kotoko、Kaneko Takayuki、Tsutsumi Ryouhei、Yamamoto Masayuki、Saito Yoshiro
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 6 Issue: 1 Pages: 1060-1060
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05449-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 必須微量元素セレン研究の最前線 (2023)
  • Author(s): 有澤 琴子、外山 喬士、斎藤 芳郎
  • Journal Title: Farumashia Volume: 59 Issue: 3 Pages: 179-184
  • DOI: 10.14894/faruawpsj.59.3_179
  • ISSN: 0014-8601, 2189-7026
• [Journal Article] Metal-binding properties of selenoprotein P—its relation to structure and function (2022)
  • Author(s): Takashi Toyama , Takayuki Kaneko , Kotoko Arisawa , Yoshiro Saito
  • Journal Title: Metallomics Research Volume: 2 Issue: 3 Pages: rev-18-rev-27
  • DOI: 10.11299/metallomicsresearch.MR202209
  • ISSN: 2436-5173
  • Year and Date: 2022-12-26
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of the Interplay between Selenocystine and Methylmercury on Their Cytotoxicity and Glucose-Driven Insulin Secretion from Mouse Insulinoma Cells (2022)
  • Author(s): Chida Daichi、Toyama Takashi、Chiba Takanori、Kaneko Takayuki、Arisawa Kotoko、Saito Yoshiro
  • Journal Title: BPB Reports Volume: 5 Issue: 4 Pages: 74-79
  • DOI: 10.1248/bpbreports.5.4_74
  • ISSN: 2434-432X
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of selenoprotein P expression in the function of pancreatic β cells: Prevention of ferroptosis-like cell death and stress-induced nascent granule degradation (2022)
  • Author(s): Kitabayashi Nanako、Nakao Shohei、Mita Yuichiro、Arisawa Kotoko、Hoshi Takayuki、Toyama Takashi、Ishii Kiyo-aki、Takamura Toshinari、Noguchi Noriko、Saito Yoshiro
  • Journal Title: Free Radical Biology and Medicine Volume: 183 Pages: 89-103
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 鉄依存的な脂質酸化を伴う細胞死フェロトーシスに対するセレン・ビタミンEの作用 : 新たなプログラム細胞死フェロトーシスのメカニズム (2022)
  • Author(s): 有澤 琴子、斎藤 芳郎
  • Journal Title: 化学と生物 Volume: 60 Pages: 573-580
• [Presentation] ビタミンEによるリソソームを介した鉄代謝制御とフェロトーシスの関連 (2024)
  • Author(s): 有澤琴子、斎藤芳郎
  • Organizer: 第33回ビタミンE 研究会
• [Presentation] 生命金属科学最終報告会：肝臓のセレンホメオスタシスに基づく肝疾患発症機序の解明 (2024)
  • Author(s): 有澤琴子
  • Organizer: 生命金属科学 最終成果報告会
• [Presentation] 肝細胞癌におけるセレノプロテインP発現変動の意義 (2024)
  • Author(s): 有澤琴子、平沼哲太、金子尚志、外山喬士、斎藤芳郎
  • Organizer: 第７回日本セレン研究会
• [Presentation] セレン輸送タンパク質Selenoprotein Pを介した 肝セレン動態およびフェロトーシスの制御 (2024)
  • Author(s): 有澤琴子、平沼哲太、金子尚志、外山喬士、斎藤芳郎
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] 肝臓のセレンホメオスタシスに基づく肝疾患発症機序の解明 (2023)
  • Author(s): 有澤琴子
  • Organizer: 生命金属科学第8回地方巡業
• [Presentation] セレン含有タンパク質Selenoprotein Pによるリソソーム内レドックス制御機構の解明 (2023)
  • Author(s): 有澤琴子、外山喬士、斎藤芳郎
  • Organizer: メタルバイオサイエンス研究会2023
  • Invited
• [Presentation] セレン輸送タンパク質セレノプロテインPを介した肝臓の金属動態調節と肝疾患制御 (2023)
  • Author(s): 有澤琴子
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] リソソーム活性調節における超硫黄分子とセレノプロテインPの役割 (2023)
  • Author(s): 池田峻也、有澤琴子、外山喬士、斎藤芳郎
  • Organizer: 第62回日本薬学会東北支部会
• [Presentation] 炎症に伴うセレン代謝リプログラミング機構の解析 (2023)
  • Author(s): 髙島隼人、菅原麻友美、有澤琴子、金子尚志、外山喬士，斎藤芳郎
  • Organizer: フォーラム2023：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] セレン輸送タンパク質セレノプロテインPは受容体ApoER2とともに細胞内セレン貯蔵に関与する (2023)
  • Author(s): 市川敦也、外山喬士、有澤琴子、斎藤芳郎
  • Organizer: フォーラム2023：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] Vitamin E increases lysosomal Fe2+ concentrations despite preventing lipid peroxidation in hepatocytes (2022)
  • Author(s): Kotoko Arisawa, Moeka Natori, Yoshiro Saito
  • Organizer: Iron, Reactive Oxygen Species & Ferroptosis in Life, Death & Disease
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Selenoprotein P regulates resistance to iron-dependent cell death by modulating selenium homeostasis in hepatocytes (2022)
  • Author(s): Kotoko Arisawa, Moeka Natori, Yoshiro Saito
  • Organizer: the 22nd International Congress of Nutrition－the International Union of Nutritional Sciences (the 22nd IUNS-ICN）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Vitamin E increases lysosomal Fe (II) production in hepatocytes despite being protective against ferroptosis (2022)
  • Author(s): Kotoko Arisawa, Moeka Natori, Yoshiro Saito
  • Organizer: The 8th International Symposium on Metallomics(ISM-8)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 炎症性マクロファージにおけるセレン供給作用の低下と超硫黄分子の炎症制御の関連 (2022)
  • Author(s): 有澤 琴子、菅原 麻友美、斎藤 芳郎
  • Organizer: 硫黄生物学 第2回 領域会議
• [Presentation] 肝臓のセレンホメオスタシスに基づく肝疾患発症機序の解明 (2022)
  • Author(s): 有澤 琴子
  • Organizer: 令和４年度 第一回領域会議 第１回 生命金属科学シンポジウム
• [Presentation] 炎症性マクロファージにおけるセレノプロテインPのセレン供給作用の低下およびリソソーム酸性化の亢進 (2022)
  • Author(s): 菅原 麻友美、有澤 琴子、斎藤 芳郎
  • Organizer: フォーラム2022：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 肝臓のフェロトーシス感受性におけるセレノプロテインP発現の意義 (2022)
  • Author(s): 名取 萌花、有澤 琴子、斎藤 芳郎
  • Organizer: 第21回・次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2022
• [Presentation] アルコール投与マウスにおけるSelenoprotein Pおよび生命金属動態の解析 (2022)
  • Author(s): 増田 あん、有澤 琴子、斎藤 芳郎
  • Organizer: メタルバイオサイエンス研究会2022
• [Presentation] 肝細胞におけるフェロトーシス誘導に対するビタミンEの作用点－リソソーム酸性化および鉄代謝への影響 (2022)
  • Author(s): 斎藤 芳郎、有澤 琴子、名取 萌花
  • Organizer: 第32回ビタミンE 研究会
• [Remarks] 食品成分スルフォラファンによる糖尿病増悪因子の制御―糖尿病を予防する新たな戦略開発に期待―
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/file/information/20231107.pdf