ウイルスによる細胞内生命金属ハイジャック機構の解析

• Project Area: Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
• Project/Area Number: 22H04803
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 川口 寧 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60292984)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 単純ヘルペスウイルス / 亜鉛 / ウイルス / HSV / 生命金属 / 小胞媒介性核外輸送

Outline of Research at the Start

生命金属は全ての生物においてその生命維持に必須であるが、ウイルス生活環におけるその役割は殆ど明らかになっていない。HSVのカプシドは、生物学上極めてユニークな「小胞媒介性核外輸送」と呼ばれる機構によって核膜を通過する。本研究は単純ヘルペスウイルス(HSV)感染細胞における生命金属、及びそのトランスポーターの動態変化を質量解析やイメージング解析によって明らかにし、HSVの小胞媒介性核外輸送におけるそれらの意義を解析する。

Outline of Annual Research Achievements

生命金属はすべての生物においてその生命維持に必須であるが、単純ヘルペスウイルス（HSV）生活環における役割は殆ど明らかになっていない。最近、我々は細胞内の様々な分子の動態を制御するトランスポーターの活性が、HSVのウイルス増殖に寄与することを報告した（J. Virol. 96: e00306-22 [2022]）。本知見は、HSV感染時、トランスポーターを介した輸送物質の動態変化がウイルス増殖に影響を与えることを予想させた。これらの背景を元に本課題ではHSV生活環に関わる生命金属とそのトランスポーターを探索し、その意義解明を試み、以下の知見を得た。1）HSV増殖に寄与する生命金属トランスポーターをCRISPR/Cas9を用いたスクリーニングにより探索したところ、1つの亜鉛トランスポーターが候補に挙がった。2）当該亜鉛トランスポーターの発現抑制または、そのトランスポーターの機能を抑制する薬剤処理によって、HSVの子孫ウイルス産出量が約10倍程度低下した。3）亜鉛インジケータを用いて亜鉛の局在を観察したところ、HSV感染により細胞内の亜鉛の局在が変化することが観察された。4）マウスへHSVを脳内接種時、当該亜鉛トランスポーターの阻害剤を同時に接種することにより、DMSO同時接種群と比較してマウスの致死率が有意に低下した。これら一連の解析から、生命金属である亜鉛及び当該亜鉛トランスポーターは、HSVの生活環において重要な役割を持つことが明らかとなったと考えられる。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] MYBBP1A is required for efficient replication and gene expression of herpes simplex virus 1 (2024)
  • Author(s): Nobe Moeka、Maruzuru Yuhei、Takeshima Kosuke、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • Journal Title: Microbiology and Immunology Volume: 68 Issue: 4 Pages: 148-154
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13120
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dual impacts of a glycan shield on the envelope glycoprotein B of HSV-1: evasion from human antibodies <i>in vivo</i> and neurovirulence (2023)
  • Author(s): Fukui Ayano、Maruzuru Yuhei、Ohno Shiho、Nobe Moeka、Iwata Shuji、Takeshima Kosuke、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kitazume Shinobu、Yamaguchi Yoshiki、Kawaguchi Yasushi
  • Journal Title: mBio Volume: 14 Pages: 992-1023
  • DOI: 10.1128/mbio.00992-23
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Redundant and Specific Roles of A-Type Lamins and Lamin B Receptor in Herpes Simplex Virus 1 Infection (2022)
  • Author(s): Takeshima Kosuke、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: 96 Issue: 24
  • DOI: 10.1128/jvi.01429-22
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] HSV-1感染におけるLamin A/C、およびLBRの重複した役割とLamin A/C特異的な役割の解明 (2023)
  • Author(s): 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • Organizer: 第36回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] HSV-1感染における金属トランスポーターの役割 (2023)
  • Author(s): 竹島功高, 丸鶴雄平, 加藤哲久, 小柳直人, 川口寧
  • Organizer: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] ウイルスによる細胞内生命金属ハイジャック機構の解析 (2022)
  • Author(s): 川口 寧
  • Organizer: 新学術領域研究「生命金属科学」令和4年度第1 回領域会議
• [Presentation] Lamin A/Cは単純ヘルペスウイルス1型のウイルス増殖を制御する (2022)
  • Author(s): 竹島功高, 岩田修治, 江藤由佳, 有井潤, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • Organizer: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] Hela細胞における単純ヘルペスウイルス1型のウイルス増殖に関与するLamin A/Cの役割 (2022)
  • Author(s): 竹島功高, 岩田修治, 江藤由佳, 有井潤, 丸鶴雄平, 小柳直人, 加藤哲久, 川口寧
  • Organizer: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [Remarks] 東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html