マクロファージの細胞内鉄代謝変容がもたらす肝線維化機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System |
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| Project/Area Number |
22H04806
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Complex systems
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | 鉄 / マクロファージ / 非アルコール性脂肪肝炎 / 炎症 / 慢性炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）症例における鉄過剰が報告されているが、その機序や肝臓内における責任細胞は明らかになっていない。研究代表者は、独自の動物モデルを用いて、肝細胞死を起点として肝常在性マクロファージが活性化し、肝線維化が生じることを明らかにしてきた。本研究では、NASHの病態形成においてマクロファージに鉄が過剰に蓄積し、線維化促進形質を獲得する分子メカニズムの解明を目指す。本研究の成果により、アンメット・メディカル・ニーズの高いNASHに対して、鉄代謝異常に着目した発症機序解明と新規治療法開発への展開が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年注目されている非アルコール性脂肪肝炎（NASH）では、肝細胞において鉄が関与する細胞死（フェロトーシス）が注目されてきたが、マクロファージの鉄代謝がNASH病態形成に及ぼす影響は明らかでなかった。昨年度までに我々は、磁気細胞分離装置を用いてマクロファージを分類することで、鉄含有量の多いマクロファージサブタイプが線維化促進形質を獲得し、NASHにおける肝線維化に寄与することを報告した。またLA-ICP-MS解析によりFe-hiマクロファージはCLSに局在すること（B01-1千葉大学・小椋康光博士との連携研究）を明らかにした。本年度は、鉄過剰がマクロファージの線維化促進形質につながる分子機序について検討した。培養マクロファージに塩化鉄やデキストラン鉄を添加し、トランスクリプトーム解析を行った結果、リソソームストレスで活性化する転写因子Tfeファミリー（Tfe3, Tfeb）の活性化が示唆され、実際、Tfe3やTfebをノックダウンすると、鉄負荷によるマクロファージの線維化促進形質が抑制された。この反応は、培養マクロファージ（RAW264）や脂肪肝に由来するマクロファージでは観察されたが、正常肝マクロファージでは認められなかった。そこで、正常肝と脂肪肝に由来するマクロファージを比較したところ、後者において転写因子Egr1の活性化が重要であることを見出した。実際、培養マクロファージにおいて、Tfe3, TfebをノックダウンするとEgr1発現誘導は抑制され、Egr1をノックダウンすると炎症促進分子の発現誘導は抑制されることを確認した。正常肝と脂肪肝におけるマクロファージの違いとして、コレステロールに着目した。正常肝マクロファージに対して鉄とコレステロールを組み合わせて添加したところ、概ね相加的な効果にとどまり、正常肝と脂肪肝の違いの説明には至らなかった。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(19 results)
