マクロファージの細胞内鉄代謝変容がもたらす肝線維化機構の解明

• Project Area: Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
• Project/Area Number: 22H04806
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 鉄 / マクロファージ / 非アルコール性脂肪肝炎 / 炎症 / 慢性炎症

Outline of Research at the Start

近年、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）症例における鉄過剰が報告されているが、その機序や肝臓内における責任細胞は明らかになっていない。研究代表者は、独自の動物モデルを用いて、肝細胞死を起点として肝常在性マクロファージが活性化し、肝線維化が生じることを明らかにしてきた。本研究では、NASHの病態形成においてマクロファージに鉄が過剰に蓄積し、線維化促進形質を獲得する分子メカニズムの解明を目指す。本研究の成果により、アンメット・メディカル・ニーズの高いNASHに対して、鉄代謝異常に着目した発症機序解明と新規治療法開発への展開が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

近年注目されている非アルコール性脂肪肝炎（NASH）では、肝細胞において鉄が関与する細胞死（フェロトーシス）が注目されてきたが、マクロファージの鉄代謝がNASH病態形成に及ぼす影響は明らかでなかった。昨年度までに我々は、磁気細胞分離装置を用いてマクロファージを分類することで、鉄含有量の多いマクロファージサブタイプが線維化促進形質を獲得し、NASHにおける肝線維化に寄与することを報告した。またLA-ICP-MS解析によりFe-hiマクロファージはCLSに局在すること（B01-1千葉大学・小椋康光博士との連携研究）を明らかにした。本年度は、鉄過剰がマクロファージの線維化促進形質につながる分子機序について検討した。培養マクロファージに塩化鉄やデキストラン鉄を添加し、トランスクリプトーム解析を行った結果、リソソームストレスで活性化する転写因子Tfeファミリー（Tfe3, Tfeb）の活性化が示唆され、実際、Tfe3やTfebをノックダウンすると、鉄負荷によるマクロファージの線維化促進形質が抑制された。この反応は、培養マクロファージ（RAW264）や脂肪肝に由来するマクロファージでは観察されたが、正常肝マクロファージでは認められなかった。そこで、正常肝と脂肪肝に由来するマクロファージを比較したところ、後者において転写因子Egr1の活性化が重要であることを見出した。実際、培養マクロファージにおいて、Tfe3, TfebをノックダウンするとEgr1発現誘導は抑制され、Egr1をノックダウンすると炎症促進分子の発現誘導は抑制されることを確認した。正常肝と脂肪肝におけるマクロファージの違いとして、コレステロールに着目した。正常肝マクロファージに対して鉄とコレステロールを組み合わせて添加したところ、概ね相加的な効果にとどまり、正常肝と脂肪肝の違いの説明には至らなかった。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Univ. of Texas(米国)
• [Int'l Joint Research] University of Texas(米国)
• [Journal Article] Imeglimin Exhibits Novel Anti-Inflammatory Effects on High-Glucose-Stimulated Mouse Microglia through ULK1-Mediated Suppression of the TXNIP-NLRP3 Axis (2024)
  • Author(s): Kato Hisashi、Iwashita Kaori、Iwasa Masayo、Kato Sayaka、Yamakage Hajime、Suganami Takayoshi、Tanaka Masashi、Satoh-Asahara Noriko
  • Journal Title: Cells Volume: 13 Issue: 3 Pages: 284-284
  • DOI: 10.3390/cells13030284
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lysosomal cholesterol overload in macrophages promotes liver fibrosis in a mouse model of NASH (2023)
  • Author(s): Itoh Michiko、Tamura Atsushi、Kanai Sayaka、Tanaka Miyako、Kanamori Yohei、Shirakawa Ibuki、Ito Ayaka、Oka Yasuyoshi、Hidaka Isao、Takami Taro、Honda Yasushi、Maeda Mitsuyo、Saito Yasuyuki、Murata Yoji、Matozaki Takashi、Nakajima Atsushi、Kataoka Yosky、Ogi Tomoo、Ogawa Yoshihiro、Suganami Takayoshi
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 220 Issue: 11
  • DOI: 10.1084/jem.20220681
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Taxifolin Suppresses Inflammatory Responses of High-Glucose-Stimulated Mouse Microglia by Attenuating the TXNIP?NLRP3 Axis (2023)
  • Author(s): Iwasa Masayo、Kato Hisashi、Iwashita Kaori、Yamakage Hajime、Kato Sayaka、Saito Satoshi、Ihara Masafumi、Nishimura Hideo、Kawamoto Atsuhiko、Suganami Takayoshi、Tanaka Masashi、Satoh-Asahara Noriko
  • Journal Title: Nutrients Volume: 15 Issue: 12 Pages: 2738-2738
  • DOI: 10.3390/nu15122738
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tissue transglutaminase exacerbates renal fibrosis via alternative activation of monocyte-derived macrophages (2023)
  • Author(s): Shinoda Yoshiki、Tatsukawa Hideki、Yonaga Atsushi、Wakita Ryosuke、Takeuchi Taishu、Tsuji Tokuji、Tanaka Miyako、Suganami Takayoshi、Hitomi Kiyotaka
  • Journal Title: Cell Death & Disease Volume: 14 Issue: 2 Pages: 136-136
  • DOI: 10.1038/s41419-023-05622-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel Therapeutic Potentials of Taxifolin for Obesity-Induced Hepatic Steatosis, Fibrogenesis, and Tumorigenesis (2023)
  • Author(s): Inoue Takayuki、Fu Bin、Nishio Miwako、Tanaka Miyako、Kato Hisashi、Tanaka Masashi、Itoh Michiko、Yamakage Hajime、Ochi Kozue、Ito Ayaka、Shiraki Yukihiro、Saito Satoshi、Ihara Masafumi、Nishimura Hideo、Kawamoto Atsuhiko、Inoue Shian、Saeki Kumiko、Enomoto Atsushi、Suganami Takayoshi、Satoh-Asahara Noriko
  • Journal Title: Nutrients Volume: 15 Issue: 2 Pages: 350-350
  • DOI: 10.3390/nu15020350
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Medium-chain fatty acids suppress lipotoxicity-induced hepatic fibrosis via the immunomodulating receptor GPR84 (2023)
  • Author(s): Ohue-Kitano Ryuji、Nonaka Hazuki、Nishida Akari、Masujima Yuki、Takahashi Daisuke、Ikeda Takako、Uwamizu Akiharu、Tanaka Miyako、Kohjima Motoyuki、Igarashi Miki、Katoh Hironori、Tanaka Tomohiro、Inoue Asuka、Suganami Takayoshi、Hase Koji、Ogawa Yoshihiro、Aoki Junken、Kimura Ikuo
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 8 Issue: 2 Pages: 165469-165469
  • DOI: 10.1172/jci.insight.165469
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Molecular mechanism of crosstalk between immune and metabolic systems in metabolic syndrome (2022)
  • Author(s): Hachiya Rumi、Tanaka Miyako、Itoh Michiko、Suganami Takayoshi
  • Journal Title: Inflammation and Regeneration Volume: 42 Issue: 1 Pages: 13-13
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00198-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脂肪肝・NASHにおける生命金属動態の破綻と肝線維化における意義 (2023)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 細胞死が駆動する炎症慢性化機構と生活習慣病 (2023)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第28回エンドトキシン・自然免疫研究会
  • Invited
• [Presentation] 脂肪肝・NASHの分子病態 (2023)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第57回日本糖尿病学会・糖尿病学の進歩・臨床医が知っておくべき糖尿病の基礎
  • Invited
• [Presentation] Dysregulation of cholesterol metabolism in macrophages promotes liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis (2022)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会・シンポジウム：代謝制御の中心としての肝臓
  • Invited
• [Presentation] 死細胞を取り巻くニッシェ特異的なマクロファージリプログラミング (2022)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第22回日本抗加齢医学会総会・シンポジウム：ニッシェ特異的なリプログラミング
  • Invited
• [Presentation] スマートインスリンデバイスの研究開発；「貼るだけで血糖コントロール」の実現を目指して (2022)
  • Author(s): 菅波孝祥, 松元 亮
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会九州地方会・ランチョンセミナー
  • Invited
• [Presentation] 細胞死が駆動する代謝変容による炎症慢性化機構 (2022)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会・シンポジウム：代謝で免疫を制御する；疾患をコントロールする免疫-代謝ネットワークの新知見
  • Invited
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患と肥満症 (2022)
  • Author(s): 菅波孝祥
  • Organizer: 第43回日本肥満学会・教育講演
  • Invited
• [Remarks] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんの予防又は治療剤 (2022)
  • Inventor(s): 菅波孝祥、田中都、浅原哲子、西村秀雄
  • Industrial Property Rights Holder: 東海国立大学機構/京都医療センター/神戸医療産業都市推進機構
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2022-100812
  • Filing Date: 2022