亜鉛イオンによるGPCR-Gタンパク質共役調節機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System |
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| Project/Area Number |
22H04814
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Complex systems
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University (2023)
Kyushu University (2022) |
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Principal Investigator |
西山 和宏 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 准教授 (60810116)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | GPCR / 亜鉛 / TRPC6 |
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| Outline of Research at the Start |
βアドレナリン受容体（βAR）は交感神経刺激応答を司るGタンパク質共役型受容体（GPCR）であり、心不全治療薬の標的としても注目されている。本研究では、βARの亜鉛イオン（Zn2+）依存的増強作用に着目し、GPCRとエフェクター分子（Gsタンパク質）との共役増強に貢献するZn2+輸送分子実体を同定するとともに、局所Zn2+流入によるβAR機能修飾の（病態）生理学的意義を解明することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに、TRPC6チャネルのポア領域内でZn2+選択的透過性を担うアミノ酸を同定し、そのアミノ酸を別のアミノ酸に置換したZn2+非透過型TRPC6変異体ノックインマウス(TRPC6 KYD)を作出した。本年度は、TRPC6 KYDマウスから心筋細胞を単離し、βAR刺激を行ったところ、TRPC6 KYDマウスの単離心筋では、野生型マウス（WTマウス）の心筋細胞と比較して、βAR刺激に対するcAMPの産生量が減少した。したがって、TRPC6を介したZn2+流入が心筋の収縮力を増強させることが明らかとなった。さらに、心不全モデルマウスに TRPC6 活性化作用をもつ小分子化合物 PPZ2 を慢性投与したところ、PPZ2 投与群では、非投与群と比較して心臓の収縮機能のみならず、組織リモデリング（心肥大や線維化）も強く改善されることが示された。一方TRPC6欠損マウスでは、PPZ2 の心不全保護作用が消失しました。また、PPZ2 を処置した心不全モデルマウスにおいて、心筋細胞内 Zn2+量が顕著に増加することも確認された。
以上の結果から心室筋細胞の TRPC6 チャネル活性化が、Zn2+流入を介して心臓の収縮力を増強させることを明らかにした。また、TRPC6 活性化薬が、心不全の急性増悪を抑制することもマウスで示めされた。今後、TRPC6 活性化薬が新たな心不全治療法の開発に貢献するものと期待される。現在は亜鉛欠乏させたときの変化をマウス個体レベルで解析している
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PPZ2による心臓保護作用も確認され、生体内でもTRPC6による心機能増強作用が認められたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、BRET(Bioluminescence Resonance Energy Transfer)アッセイを用いて、β1ARとGsタンパク質の共役がZn2+投与により増強されることを示した。
今後は、βARとGsタンパク質との共役する部位にできるZn2+配位予測部位に着目し、β1AR変異体を作成する。作成した変異体を用いて、βARと下流のシグナル伝達分子（Gタンパク質やβアレスチン）との共役率に与える影響を明らかにし、βARのリガンド結合親和性制御におけるZn2+の役割を確立させる。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Myocardial TRPC6-mediated Zn2+ influx induces beneficial positive inotropy through beta-adrenoreceptors.2022
Author(s)
Oda S, Nishiyama K, Furumoto Y, Yamaguchi Y, Nishimura A, Tang X, Kato Y, Numaga-Tomita T, Kaneko T, Mangmool S, Kuroda T, Okubo R, Sanbo M, Hirabayashi M, Sato Y, Nakagawa Y, Kuwahara K, Nagata R, Iribe G, mori Y, Nishida M.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 6374-6374
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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