亜鉛イオンによるGPCR-Gタンパク質共役調節機構の解明

• Project Area: Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
• Project/Area Number: 22H04814
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Osaka Metropolitan University (2023); Kyushu University (2022)
• Principal Investigator: 西山 和宏 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 准教授 (60810116)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 亜鉛イオン / GPCR / 亜鉛 / TRPC6

Outline of Research at the Start

βアドレナリン受容体（βAR）は交感神経刺激応答を司るGタンパク質共役型受容体（GPCR）であり、心不全治療薬の標的としても注目されている。本研究では、βARの亜鉛イオン（Zn2+）依存的増強作用に着目し、GPCRとエフェクター分子（Gsタンパク質）との共役増強に貢献するZn2+輸送分子実体を同定するとともに、局所Zn2+流入によるβAR機能修飾の（病態）生理学的意義を解明することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までの検討により、交感神経終末から遊離されるノルアドレナリンによるtransient receptor potential canonical （TRPC）6チャネルの活性化が、亜鉛イオン（Zn2+）の流入を介してβアドレナリン受容体（βAR）の脱感作を抑制することで、交感神経刺激に対する心筋の収縮応答を増強させることを動物レベルで明らかにした。本年度は、TRPC6を介した局所Zn2+流入の心臓以外の臓器での役割を明らかにすることとした。
Zn2+ は腸の酸化還元および微生物の恒常性の調節に関与しているとされており、炎症性腸疾患 (IBD)患者では、血中亜鉛濃度が減少していることが知られている。腸内細菌叢の再プロファイリングによる腸のストレス脆弱性は、IBDの予後不良につながる。そこで、マウス腸のストレス耐性における TRPC6 媒介 Zn2+ 流入の役割を明らかにするために検討を行った。IBD 患者の粘膜における TRPC1-C7 mRNA の発現プロファイルを、GEO データベースを使用して分析したところ、TRPC6 mRNA 発現レベルは、IBD 患者の粘膜で増加していた。デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎モデルを用いて、腸炎におけるTRPC6の役割を検討したところ、TRPC6欠損マウス(TRPC6 KOマウス)では、WTマウスと比較して、重度の体重減少と疾患活動性指数の増加を示した。 加えて、抗酸化タンパク質の mRNA 量はTRPC6 KOマウスの結腸で増加し、TRPC6 KOマウスでは腸内微生物叢のプロファイルが変化した。 TRPC6 活性化因子による治療により、腸組織のZn2+ 濃度の増加を伴いDSS 誘発性大腸炎の進行が抑制された。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pharmacological Activation of TRPC6 Channel Prevents Colitis Progression (2024)
  • Author(s): Nishiyama Kazuhiro、Kato Yuri、Nishimura Akiyuki、Mi Xinya、Nagata Ryu、Mori Yasuo、Azuma Yasu-Taka、Nishida Motohiro
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 25 Issue: 4 Pages: 2401-2401
  • DOI: 10.3390/ijms25042401
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The role of P2Y6 receptor in the pathogenesis of cardiovascular and inflammatory diseases (2024)
  • Author(s): Nishiyama Kazuhiro
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 154 Issue: 2 Pages: 108-112
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2024.01.003
• [Journal Article] Myocardial TRPC6-mediated Zn2+ influx induces beneficial positive inotropy through beta-adrenoreceptors. (2022)
  • Author(s): Oda S, Nishiyama K, Furumoto Y, Yamaguchi Y, Nishimura A, Tang X, Kato Y, Numaga-Tomita T, Kaneko T, Mangmool S, Kuroda T, Okubo R, Sanbo M, Hirabayashi M, Sato Y, Nakagawa Y, Kuwahara K, Nagata R, Iribe G, mori Y, Nishida M.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 12 Issue: 1 Pages: 6374-6374
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34194-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 受容体作動性カチオンチャネルTRPC6を介した亜鉛流入による心機能調節機構の解明 (2023)
  • Author(s): 西山和宏
  • Organizer: 第13回トランスポーター研究会九州部会
  • Invited
• [Presentation] Gタンパク質共役型受容体の機能修飾と生命金属に関する研究. (2023)
  • Author(s): 西山和宏
  • Organizer: 第34回日本微量元素学会学術集会
  • Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] TRPC3/6/7チャネル活性化による強心作用を介した心不全治療 (2022)
  • Inventor(s): 西田基宏、他７人
  • Industrial Property Rights Holder: 西田基宏、他７人
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2022