Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
本研究では、生体内遊離鉄の主成分である鉄(II)イオンに対して選択的に応答し、生体分子への修飾反応が起こるとともに、蛍光がONになる画期的な分子設計により、生体内で起こる鉄(II)イオン変動について「位置情報」と「分子情報」を同時に得ることができる化学ツール=フェロミクスプローブを開発する。さらに、開発したプローブを用い、生細胞イメージングと組織イメージングによる鉄(II)イオン動態解析、近接性に基づくオミクス解析とナノイメージングを実現し、生理的な鉄代謝機構と疾患による鉄代謝異常について位置情報と分子情報の統合解析からその全貌解明に挑む。
我々は、生体内の鉄Feに着目し、「鉄の生体内動態の可視化とその代謝機構解析」を可能にする新たなケミカルツールの開発を行なっている。本公募研究においては、細胞小器官で機能する鉄(II)イオンおよびヘム選択的蛍光検出プローブの開発と、生体組織で使える生体分子修飾プローブの開発研究が進行中である。まず、生体分子修飾プローブについては、組織イメージングとコンディショナルプロテオミクスの両方に利用可能なものの開発を目指した。その結果、現在のところ、ヘム選択的に活性化され、タンパク質修飾反応が起こる新規プローブの開発に成功した。本プローブを使ったプロテオミクス実験では、ヘムの合成誘導依存的な細胞内タンパク質修飾が起こり、ミトコンドリアタンパク質がヒットする結果となった。ヘム合成がミトコンドリアで起こることから、これは合理的な結果である。さらに、本プローブを組織イメージングへと応用し、ヘム合成を誘導したマウス脳組織での蛍光イメージングを実施したところ、ヘム合成により有意に蛍光強度が上昇し、組織でのイメージングが可能であった。一方、鉄(II)イオンに応答する生体分子修飾プローブの開発も開始したが、現在のところ十分な応答性を持つものが得られていない。これに加えて、生細胞イメージング用の鉄(II)イオン検出プローブの開発を実施しており、ごく最近、Halo-tag技術を用いた細胞内局在型イメージングプローブの開発に成功した。今後、局在小器官のバリエーションを増やしていく予定である。
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
上記実績で述べたとおり、ヘムの組織イメージングプローブの開発については予定よりも進んでいる一方、鉄(II)イオンの組織イメージングプローブについてはやや開発が遅れている。これらを総合して、全体としては順調に進展していると判断した。
現在の進捗状況を踏まえ、ヘム組織イメージングプローブの開発を引き続き進めるするとともに、鉄(II)イオンの組織イメージングプローブの開発を加速し、期間終了時までに完成させる。
All 2023 2022
All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 3 results, Open Access: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results, Invited: 3 results)
Biophysical Reports
Volume: 2 Issue: 3 Pages: 100069-100069
10.1016/j.bpr.2022.100069
ACS Chemical Neuroscience
Volume: 13 Issue: 18 Pages: 2719-2727
10.1021/acschemneuro.2c00398
Journal of the American Chemical Society
Volume: 144 Issue: 9 Pages: 3793-3803
10.1021/jacs.1c08485
