Understanding the mechanisms underlying copper accumulation in the brain with Down syndrome

• Project Area: Integrated Biometal Science: Research to Explore Dynamics of Metals in Cellular System
• Project/Area Number: 22H04822
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 石原 慶一 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (80340446)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2022: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: ダウン症候群 / 生命金属 / 知的障害 / 責任遺伝子 / 銅 / 初期エンドソーム / 認知機能

Outline of Research at the Start

本研究では、ダウン症モデルマウスの脳での銅蓄積がなぜ起こるのか、また銅の蓄積がダウン症の知的障害に重要であるかについて、ダウン症モデルマウスやモデル細胞を用いた分子遺伝学解析によって
明らかにする。また、ヒトダウン症患者由来検体や細胞を用いて、ヒト患者での銅代謝異常を明らかにすることで、未だ無いダウン症知的障害の治療法確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

ヒト21番染色体が3本となり発症するダウン症 (DS) は、知的障害の代表的な原因であるが、その分子メカニズムは不明であり治療法もない。我々は、DSのマウスモデル脳における銅の蓄積を見出しており、この銅蓄積のDS知的障害への関連性について明らかにすることで新たな治療標的の提示、さらには銅吸収阻害を標的とした薬物の臨床応用を目指している。本研究課題では、DSでの銅蓄積の原因遺伝子の同定と関連分子の同定を行った。特に、初期エンドソームの破綻に起因した銅代謝異常を想定した解析を行った。
DSモデルマウス脳での銅蓄積責任遺伝子の同定を目指して、種々の染色体改変動物の作製を行った。これまでに、責任遺伝子を70から17遺伝子にまで絞り込めており、本研究課題においては、これらの機能に着目した“狙い撃ちによる同定”と従来の領域欠失マウスを用いた“責任領域の絞り込み”の2通りの方法での戦略を並行して行った。まず、初期エンドソームが銅トランスポーターの膜局在を調節していることが最近示唆されたことから、候補17遺伝子のうち初期エンドソーム関連分子Dscr3に着目し、本遺伝子のみを正常コピー数に戻したDSモデルマウスの脳での銅蓄積改善について検討したが、Dscr3のみが2コピーとなったDSモデルマウスの脳でも銅蓄積が認められた。すなわち、本遺伝子の3コピー化は銅蓄積の原因でないことを明らかとした。また、責任領域の絞り込み法では、さらに2種類の領域欠失変異体を作製し、5遺伝子にまで絞り込めた。さらに、DSモデルマウス脳での銅蓄積を低銅食投与により改善し、認知機能異常の改善を試みたところ、DSモデルマウスの認知機能障害を部分的に改善した。以上の結果から、DS脳での銅蓄積を基盤とした認知機能障害の可能性が示唆され、DS知的障害の治療標的として銅恒常性破綻が有望であると期待された。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Suppression of<i>Sleeping Beauty</i>-induced Gliomagenicity in Ts1Cje Mice, a Model of Down Syndrome (2024)
  • Author(s): ISHIHARA KEIICHI、SAKODA RYUTO、MIZOGUCHI MASAKO、FUJITA MITSUGU、MOYAMA CHIAMI、OKUTANI YURI、TAKATA KAZUYUKI、TANAKA MIWA、MINAMI TAKASHI、SAGO HARUHIKO、YAMAKAWA KAZUHIRO、NAKAMURA TAKURO、KAWASHITA ERI、AKIBA SATOSHI、NAKATA SUSUMU
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 44 Issue: 2 Pages: 489-495
  • DOI: 10.21873/anticanres.16836
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bio-Metal Dyshomeostasis-Associated Acceleration of Aging and Cognitive Decline in Down Syndrome (2023)
  • Author(s): Ishihara Keiichi、Kawashita Eri、Akiba Satoshi
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 46 Issue: 9 Pages: 1169-1175
  • DOI: 10.1248/bpb.b23-00131
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2023-09-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of an Aberrant Vascular System in Neurodevelopmental, Neuropsychiatric, and Neuro-Degenerative Diseases (2023)
  • Author(s): Ishihara K., Takata K. & Mizutani K.
  • Journal Title: Life Volume: 13 Issue: 1 Pages: 221-221
  • DOI: 10.3390/life13010221
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ダウン症候群の認知機能障害と生命金属恒常性破綻 (2023)
  • Author(s): 石原慶一
  • Journal Title: ファルマシア Volume: 59 Pages: 206-211
• [Journal Article] The accumulation of copper in the brain of Down syndrome promotes oxidative stress: possible mechanism underlying cognitive impairment (2022)
  • Author(s): Ishihara Keiichi
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 71 Issue: 1 Pages: 16-21
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-155
  • NAID: 130008159803
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endothelial group IVA phospholipase A2 promotes hepatic fibrosis with sinusoidal capillarization in the early stage of non-alcoholic steatohepatitis in mice (2022)
  • Author(s): Kawashita E., Ozaki T., Ishihara K., Kashiwada C., AkibaS.
  • Journal Title: Life Sciences Volume: 294 Pages: 120355-120355
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120355
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ダウン症候群の知的障害における脳炎症の関連の可能性 (2022)
  • Author(s): 石原慶一
  • Journal Title: 糖尿病・内分泌代謝科 Volume: 54 Pages: 35-41
• [Journal Article] Erg遺伝子とDown症候群に対する胎児治療の可能性 (2022)
  • Author(s): 石原慶一
  • Journal Title: 周産期医学 Volume: 52 Pages: 1001-1003
• [Presentation] ゲノム編集法により作製した染色体欠失マウスを用いたダウン症モデルマウス脳での銅蓄積責任遺伝子座の同定 (2024)
  • Author(s): 巽友理奈、斉藤美知子、高田修治、河下映里、山川和弘、秋葉 聡、石原慶一
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] ダウン症候群モデルマウスの脳における銅蓄積は情動記憶障害を引き起こすのか？ (2024)
  • Author(s): 川上陽菜、千代華歩、河下映里、山川和弘、秋葉 聡、石原慶一
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] ダウン症モデルマウス脳でのエンドソーム異常による銅蓄積の可能性 (2023)
  • Author(s): 石原慶一
  • Organizer: メタルバイオサイエンス研究会2023
  • Invited
• [Presentation] Brain Copper Accumulation-Associated Cognitive Impairment in Mouse Models of Down Syndrome (2022)
  • Author(s): K. Ishihara
  • Organizer: 10th Asian Biological Inorganic Chemistry Conference (AsBIC10)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Possible involvement of brain copper accumulation in emotional memory disturbance in multiple mouse models of Down syndrome (2022)
  • Author(s): K. Ishihara, E. Kawashita, H. Sago, K. Yamakawa, S.
  • Organizer: The 8th International Symposium on Metallomics
  • Int'l Joint Research