Digital Reaction Design and Selectivity Control Based on Machine Learning of Frontier Orbitals and Transition States

• Project Area: Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis (Digi-TOS)
• Project/Area Number: 22H05337
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (II)
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 原田 慎吾 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (50722691)
• Project Period (FY): 2022-06-16 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2022: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: シクロヘプタトリエン / ノルカラジエン / 量子化学計算 / 機械学習 / 環化付加型反応 / 遷移状態 / カルベン / AI / 回帰モデル / 理論計算 / 反応設計 / 有機合成

Outline of Research at the Start

申請者は、独自の理論解析・データ収集技術によって得られる電子情報を実験科学の推進に利活用して、新規反応ならびに選択性制御法の開発を超加速化させる。本研究では、量子化学計算、AI、化学実験の３つを柱として研究計画を推進する。具体的には、以下の項目を系統的に実施することで、当該学術変革領域の発展に貢献する。
【1】計算 :独自プログラムコードにより遷移状態・軌道データを自動収集
【2】 AI :活性化エネルギー、HOMO-LUMO情報の機械学習・モデル構築
【3】実験 :デジタル反応設計と実験的検証・選択性コントロール

Outline of Annual Research Achievements

シクロヘプタトリエン(CHT)類は、化学反応の足掛かりとなる不飽和結合を持っている。CHT は 7 つの炭素原子が環構造を形成した化合物で、6 員環のノルカラジエン(NCD)類と平衡状態で存在する。NCD/CHT と様々な分子の材料となるエノファイルの環化付加型反応を想定した場合、様々な反応パターンが考えられる。また、どのような時に CHT または NCD が選択的に反応するかを解明する研究はほぼ行われていなかった。我々のグループは以前よりカルベン種を用いる不斉脱芳香族化反応の開発に取り組んできた。本研究では継続した研究展開として、カルベン反応によって得られる CHT/NCD の選択的な分子変換法の開発に挑戦した。
我々は、CHT 及び NCD と環化付加型反応が進行するエノファイルの候補を効率的に選抜するため、量子化学計算を用いて反応に関与する分子軌道を解析し、それらを学習データセットとする機械学習モデルを作成した。この機械学習モデルを用いて得られた結果をエノファイルの種類ごとにまとめた。当初は予測精度が低かったものの、モデルチューニングや学習データ数の向上を行うことで精度が上がった。その結果、ニトロソ化合物群とアライン類との反応性が高く、その他の官能基とは反応性が低いと予想された。実験系では、溶媒検討や加熱が必要など、反応条件の最適化が必要だったが、本研究で開発した機械学習モデルがまずまずの精度で反応進行の可否を評価できることがわかった。またアライン種を用いると、NCD と反応して[4+2]-環化付加型反応が進行し、ニトロソ化合物を用いると、CHT と反応して[6+2]-環化付加型反応が進行した。即ち、エノファイルの種類によって異なる反応を起こすことが明らかになり、またほぼ単一の異性体として生成物が単離できた。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Chulabhorn Graduate Institute(タイ)
• [Int'l Joint Research] Yale University(米国)
• [Journal Article] Systematic Studies of Functional Group Tolerance and Chemoselectivity in Carbene-Mediated Intramolecular Cyclopropanation and Intermolecular C–H Functionalization (2024)
  • Author(s): Kanda Haruki、Okabe Ayaka、Harada Shingo、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 72 Issue: 3 Pages: 313-318
  • DOI: 10.1248/cpb.c24-00022
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2024-03-16
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Valence-isomer selective cycloaddition reaction of cycloheptatrienes-norcaradienes (2024)
  • Author(s): Harada Shingo、Takenaka Hiroki、Ito Tsubasa、Kanda Haruki、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 15 Issue: 1 Pages: 2309-2319
  • DOI: 10.1038/s41467-024-46523-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Silver(I)/Dirhodium(II) Catalytic Platform for Asymmetric N-H Insertion Reaction of Heteroaromatics (2023)
  • Author(s): Harada Shingo、Hirose Shumpei、Takamura Mizuki、Furutani Maika、Hayashi Yuna、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 146 Issue: 1 Pages: 733-741
  • DOI: 10.1021/jacs.3c10596
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular Reconstruction with Stereochemical Relay: An Investigation into the Rearrangement of Spiro[4.5]decadienone to Benzoxepane (2023)
  • Author(s): Sittihan Satapanawat、Harada Shingo、Isono Tomohiro、Nemoto Tetsuhiro、Ruchirawat Somsak
  • Journal Title: Chemistry - An Asian Journal Volume: 19 Issue: 2
  • DOI: 10.1002/asia.202300937
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of (+)-Shearilicine (2023)
  • Author(s): Kim Daria E.、Zhu Yingchuan、Harada Shingo、Aguilar Isaiah、Cuomo Abbigayle E.、Wang Minghao、Newhouse Timothy R.
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 145 Issue: 8 Pages: 4394-4399
  • DOI: 10.1021/jacs.2c13584
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mechanistic Investigation on Dearomative Spirocyclization of Arenes with α-Diazoamide under Boron Catalysis (2022)
  • Author(s): Ito Tsubasa、Harada Shingo、Homma Haruka、Okabe Ayaka、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: ACS Catalysis Volume: 13 Issue: 1 Pages: 147-157
  • DOI: 10.1021/acscatal.2c04504
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Merging Chemo- and Biocatalysis to Facilitate the Syntheses of Complex Natural Products: Enantioselective Construction of an N-Bridged [3.3.1] Ring System in Indole Terpenoids (2022)
  • Author(s): Hashimoto Yoshinori、Harada Shingo、Kato Ryosuke、Ikeda Kotaro、Nonnhoff Jannis、Gr?ger Harald、Nemoto Tetsuhiro
  • Journal Title: ACS Catalysis Volume: 12 Issue: 24 Pages: 14990-14998
  • DOI: 10.1021/acscatal.2c04076
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Iron-porphyrin Catalyzed Dearomative Arene Cyclopropanation Reaction (2024)
  • Author(s): Qitong Dai, Jun Ueda, Shingo Harada, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: 日本薬学会 第144年会
• [Presentation] 銀触媒を用いたインドールC5位選択的C-H官能基化反応の開発 (2024)
  • Author(s): 磯野友宏、柳川麻衣、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第144年会
• [Presentation] Carbene-mediated Arene Dearomatization using a Machine Learning-Assisted Optimization (2023)
  • Author(s): Shingo Harada, Tsubasa Ito, Haruka Homma, Ayaka Okabe, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: International Joint Symposium 2023 on Synthetic Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Carbene-mediated Chemoselective Dearomatization of Diverse Arenes using a Machine Learning-Assisted Optimization (2023)
  • Author(s): Shingo Harada
  • Organizer: The 16th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-16)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 理論解析に基づくカルベン反応の開発と展開 (2023)
  • Author(s): 原田慎吾、伊藤翼、竹中浩貴、神田治樹、本間榛花、岡部彩香、根本哲宏
  • Organizer: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 銀ナイトレン種を用いた不活性な第二級C(sp3)-H結合の選択的アミノ化反応の開発 (2023)
  • Author(s): 神田治樹、小林真由、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] エナンチオ特異的なHimbert型Diels-Alder反応の開発 (2023)
  • Author(s): 高村美月、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 銀ナイトレン種を用いた位置選択的なC-Hアミノ化反応の開発 (2023)
  • Author(s): 神田治樹、小林真由、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第67回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 銀カルベンを用いたインドール類のベンゼノイド部位の脱芳香族 型シクロプロパン化反応の開発 (2023)
  • Author(s): 冨田啓輔、植田潤、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第67回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] An Exploration of Dearomative Arene Cyclopropanation Reactions with Iron-porphyrin Carbene (2023)
  • Author(s): Qitong Dai、植田潤、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第67回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 銀ナイトレン種を用いた鎖状アミドにおけるアミド挿入反応の開発 (2023)
  • Author(s): 古谷茉衣花、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第67回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] 反応開発屋の合成研究 (2023)
  • Author(s): 原田慎吾
  • Organizer: 第56回天然物化学談話会
  • Invited
• [Presentation] 有機ホウ素触媒を用いた遷移金属フリーな脱芳香族的スピロ環化反応の開発とその機構解析 (2023)
  • Author(s): 伊藤翼、原田慎吾、本間榛花、岡部彩香、根本哲宏
  • Organizer: 第122回有機合成シンポジウム
• [Presentation] 安定な分子構造の直接的変換に基づく含窒素ヘテロ環の包括的合成 (2023)
  • Author(s): 原田慎吾
  • Organizer: 日本化学会年会
  • Invited
• [Presentation] Diazo-free Generation of Chiral Ag-Carbene and its Synthetic Application (2023)
  • Author(s): Shingo Harada
  • Organizer: The 3rd CRI-CGI-Chiba Symposium in Chemistry
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ホウ素触媒を用いた遷移金属フリーな脱芳香族的スピロ環化反応の開発 (2023)
  • Author(s): 伊藤翼、原田慎吾、本間榛花、岡部彩香、根本哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] ビスインドールアルカロイドDragmacidin Eの主要骨格構築に向けた合成研究 (2023)
  • Author(s): 髙橋紀亜、崔東一、丸岡花香、Nastke Alina、Groger Harald、 原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] 酵素反応の可視化によるバイオ触媒スクリーニングを活用したモノテルペノイドインドール類の網羅的な合成法開発 (2023)
  • Author(s): 池田晃太朗、橋本佳典、加藤崚佑、Jannis Nonnhoff、Harald Groger、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] Silver(I)/Rhodium(II) Catalyzed Enantioselective Indole N-H Insertion Reaction (2023)
  • Author(s): Mizuki Takamura, Shumpei Hirose, Shingo Harada, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: The 3rd CRI-CGI-Chiba Symposium in Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Cycloaddition reactions with cycloheptatriene/norcaradiene and dienophiles (2023)
  • Author(s): Haruki Kanda, Hiroki Takenaka, Tsubasa Ito, Shingo Harada, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: The 3rd CRI-CGI-Chiba Symposium in Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Metal-free Chemoselective Dearomatization of Diverse Arenes Using Borane Catalyst (2023)
  • Author(s): Tsubasa Ito, Shingo Harada, Haruka Homma, Ayaka Okabe, Tetsuhiro Nemoto
  • Organizer: The 3rd CRI-CGI-Chiba Symposium in Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Asymmetric Dearomatization of Nonactivated Arenes based on Diazo-free Generation of Chiral Metal-Carbene (2022)
  • Author(s): Shingo Harada
  • Organizer: The 15th International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-15)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] インドールアルカロイド群の多様性指向型合成法の開発 (2022)
  • Author(s): 橋本佳典、池田晃太朗、加藤崚佑、Jannis Nonnhoff、Harald Groger、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] C-H挿入反応とアミド挿入反応における化学選択性発現機構の理論的解明 (2022)
  • Author(s): 古谷典、池田晃太朗、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] シクロヘプタトリエン/ノルカラジエンと親ジエン体による環化付加型反応の開発 (2022)
  • Author(s): 神田治樹、竹中浩貴、伊藤翼、原田慎吾、根本哲宏
  • Organizer: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 細菌内抗菌薬の視覚化に向けた蛍光部位を有するシプロフロキサシンの合成 (2022)
  • Author(s): 岡部彩華、原田慎吾、高屋明子、根本哲宏
  • Organizer: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Remarks] 千葉大学薬化学研究室HP
  • URL: https://www.p.chiba-u.jp/lab/yakka/index.html
• [Remarks] researchmap.jp
  • URL: https://researchmap.jp/sharada
• [Remarks] 千葉大学大学院薬学研究院薬化学研究室HP
  • URL: https://www.p.chiba-u.jp/lab/yakka/publications.html