Development of Innovative Photoreactions by MI Implementation: Presentation and Realization of an Unexplored Retro Synthetic Strategy for Highly Oxidized Natural Products

• Project Area: Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis (Digi-TOS)
• Project/Area Number: 22H05341
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (II)
• Research Institution: Hokkaido University (2023); The University of Tokyo (2022)
• Principal Investigator: 長友 優典 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (70634161)
• Project Period (FY): 2022-06-16 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2022: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: 全合成 / タキソール / マテリアルズインフォマティクス / 二酸化チタン / テルペノイド / 天然有機化合物 / 光反応 / ラジカル反応 / マテリアルズ・インフォマティクス

Outline of Research at the Start

１．MIを活用した光脱炭酸型C(sp3)-C(sp3)/C(sp2)カップリング反応の実現; 可視光照射/TiO2条件下、カルボン酸からの脱炭酸を経て生じるアルコキシラジカルの二量化および分子間付加反応を、MIの実装により進化(深化)させる。さらにTiO2/Ni触媒協働型クロスカップリング反応の実現を目指す。
２．1工程の付加価値を最大化した高酸化度天然物の未踏逆合成経路の提示と実現; チジラノールチグレートに代表される高酸化度チグリアンジテルペン類を、現存のAI逆合成解析ツールでは提示しえない合成経路で収束的かつ網羅的に不斉全合成し、有機合成のデータベースに革新的な逆合成戦略を提示する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、マテリアルズ・インフォマティクス(MI)を活用した光脱炭酸型C(sp3)-C(sp3)/C(sp2)カップリング反応の実現に挑戦した。
可視光照射/TiO2条件下、カルボン酸からの脱炭酸を経て生じるアルコキシラジカルの二量化および分子間付加反応を、MIの実装により進化(深化)させ、さらにTiO2/Ni触媒協働型クロスカップリング反応の実現を目指した。
前年度は、可視光照射/白金担持TiO2条件下、カルボン酸からの脱炭酸を経て生じるアルコキシラジカルの分子間付加反応を活用して、抗がん剤タキソールの不斉全合成を総34工程で達成した。本年度はそれをさらに洗練し、進化させ、タキソールの全合成を総28工程で達成した。本成果は著名な国際学術誌Journal of the American Chemical Societyにて発表した。本合成経路は既存のAI逆合成解析ツールでは提示しえない合成経路であり、当初の目標通り、有機合成の世界(データベース:DB)に革新的な逆合成戦略を提示できた。
本合成で確立した、フラグメント設計の原理と強力なラジカルカップリング反応の実施は、多様な高濃度酸素化テルペノイドの合成を計画し実行するための貴重な情報を提供する。多数の酸素官能基で修飾された複雑な構造の中間体にも適用な本合成戦略は、タキソールをはじめとした多くの複雑天然物の合成へと応用可能であり、本成果によりラジカル反応を基盤とした複雑天然物の収束的合成戦略の有用性を示し、創薬における有機合成化学の進化を加速することが期待される。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Total Syntheses of Phorbol and 11 Tigliane Diterpenoids and Their Evaluation as HIV Latency-Reversing Agents (2024)
  • Author(s): Watanabe Ayumu、Nagatomo Masanori、Hirose Akira、Hikone Yuto、Kishimoto Naoki、Miura Satoshi、Yasutake Tae、Abe Towa、Misumi Shogo、Inoue Masayuki
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 146 Issue: 12 Pages: 8746-8756
  • DOI: 10.1021/jacs.4c01589
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of Streamlined Processes for Construction of Complex Natural Products: Three Total Syntheses of Resiniferatoxin (2023)
  • Author(s): Hikone Yuto、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • Journal Title: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan Volume: 81 Issue: 12 Pages: 1136-1149
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.81.1136
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • Year and Date: 2023-12-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of Taxol Enabled by Intermolecular Radical Coupling and Pd-Catalyzed Cyclization (2023)
  • Author(s): Watanabe Takahiro、Oga Kyohei、Matoba Hiroaki、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 145 Issue: 47 Pages: 25894-25902
  • DOI: 10.1021/jacs.3c10658
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Syntheses of Densely Oxygenated Natural Products by Radical-Based Decarbonylative Convergent Assembly (2023)
  • Author(s): Nagatomo Masanori
  • Journal Title: New Tide of Natural Product Chemistry Volume: 1 Pages: 259-273
  • DOI: 10.1007/978-981-99-1714-3_12
  • ISBN: 9789819917136, 9789819917143
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Synthesis of Taxol Enabled by Inter‐ and Intramolecular Radical Coupling Reactions (2023)
  • Author(s): Imamura Yusuke、Takaoka Kyohei、Komori Yuma、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 62 Issue: 10
  • DOI: 10.1002/anie.202219114
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Total Synthesis of Taxol Enabled by Inter‐ and Intramolecular Radical Coupling Reactions (2023)
  • Author(s): Imamura Yusuke、Takaoka Kyohei、Komori Yuma、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • Journal Title: Angewandte Chemie Volume: 135 Issue: 10
  • DOI: 10.1002/ange.202219114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] α-Arylation of Cyclopentanones by Palladium/Enamine Cooperative Catalysis (2023)
  • Author(s): Submitted by;Yibin Xue;Arjuna Parsad;Guangbin Dong;Checked by;Jaejoong Han;Masanori Nagatomo;Masayuki Inoue
  • Journal Title: Organic Syntheses Volume: 100 Pages: 99-112
  • DOI: 10.15227/orgsyn.100.0099
  • Peer Reviewed
• [Presentation] トリゴチェリンAの全合成研究 (2024)
  • Author(s): 高岡恭兵、長友優典、萩原浩一、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第144年会
• [Presentation] マプロウネアシンの合成研究 (2024)
  • Author(s): 松本真那果、高岡恭兵、長友優典、萩原浩一、井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第144年会
• [Presentation] フォルボールと11種のチグリアンジテルペンの全合成 (2024)
  • Author(s): 長友優典，井上将行
  • Organizer: デジタル有機合成化学 第五回成果報告会
  • Invited
• [Presentation] マプロウネアシンの合成研究 (2023)
  • Author(s): 松本真那果、高岡恭兵、長友優典、井上将行
  • Organizer: 第56回天然物化学談話会
• [Presentation] クラジェ二セリンDの全合成研究 (2023)
  • Author(s): 大賀 恭平、山田雄太郎、長友 優典、井上 将行
  • Organizer: 第52回複素環化学討論会
• [Presentation] ダフネトキシンの全合成研究 (2023)
  • Author(s): 彦根悠人、長友 優典、井上 将行
  • Organizer: 第49回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 高酸化度多環式テルペノイドの網羅的全合成への挑戦 (2023)
  • Author(s): 長友優典
  • Organizer: 千葉大学 第15回化学系若手研究者講演会
  • Invited
• [Presentation] 分子間ラジカルカップリング戦略の開発と展開 (2023)
  • Author(s): 長友優典
  • Organizer: 東京農工大学 若手セミナー
  • Invited
• [Presentation] タキソールの第二世代全合成 (2023)
  • Author(s): 長友優典，渡辺崇央，大賀恭平，井上将行
  • Organizer: デジタル有機合成化学 第四回成果報告会
  • Invited
• [Presentation] Unified Total Syntheses of Rhamnofolane, Tigliane, and Daphnane Diterpenoids (2023)
  • Author(s): Masanori Nagatomo, Ayumu Watanabe, Yuto Hikone, Masayuki Inoue
  • Organizer: International Joint Symposium 2023 on Synthetic Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 高酸化度複雑天然物全合成からの学び (2023)
  • Author(s): 長友優典
  • Organizer: 日本薬学会第143年会, 有機合成化学の若い力：大志をいだき未開の地を切り拓くシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 高酸化度多環式テルペノイドの網羅的全合成への挑戦 (2023)
  • Author(s): 長友優典
  • Organizer: 日本化学会 第103春季年会, 第37回若い世代の特別講演証
  • Invited
• [Presentation] 高酸化度多環式テルペノイドの網羅的全合成への挑戦 (2023)
  • Author(s): 長友優典
  • Organizer: 日本農芸化学会 2023年度大会, 農芸化学の新たな潮流：有機化学で新風を巻き起こす研究者たちシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 高酸化度多環式テルペノイドの網羅的全合成への挑戦 (2023)
  • Author(s): 長友優典
  • Organizer: デジタル有機合成化学 第三回成果報告会
  • Invited
• [Presentation] トリゴチェリンAの合成研究 (2023)
  • Author(s): 高岡恭兵, 長友優典, 井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] ダフナン・チグリアン・ラムノフォランジテルペン類の網羅的全合成 (2023)
  • Author(s): 渡邉歩, 廣瀬哲, 長友優典, 井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] グラジェニセリンDの不斉全合成研究 (2023)
  • Author(s): 大賀恭平, 長友優典, 井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] タキソールの収束的全合成 (2023)
  • Author(s): 渡辺崇央, 大賀恭平, 長友優典, 井上将行
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] 高酸化度多環式テルペノイドの網羅的全合成への挑戦 (2023)
  • Author(s): 長友優典, 井上将行
  • Organizer: デジタル有機合成化学 第三回成果報告会
• [Presentation] ダフナン・チグリアン・ラムノフォランジテルペン類の網羅的全合成 (2022)
  • Author(s): 渡邉歩, 廣瀬哲, 長友優典, 井上将行
  • Organizer: 第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] タキソールの全合成 (2022)
  • Author(s): 今村祐亮, 高岡恭兵, 長友優典, 井上将行
  • Organizer: 第121回有機合成シンポジウム
• [Presentation] タキソールの全合成 (2022)
  • Author(s): 長友優典, 井上将行
  • Organizer: デジタル有機合成化学 第二回成果報告会
• [Presentation] トリゴチェリンAの合成研究 (2022)
  • Author(s): 高岡恭兵, 長友優典, 井上将行
  • Organizer: 第55回天然物化学談話会
• [Presentation] タキソールの合成研究 (2022)
  • Author(s): 大賀恭平, 長友優典, 井上将行
  • Organizer: 第55回天然物化学談話会
• [Presentation] タキサンジテルペンの統一的全合成 (2022)
  • Author(s): 今村祐亮, 吉岡駿, 長友優典, 井上将行
  • Organizer: 第21回東京大学生命科学シンポジウム
• [Book] 化学と工業「飛翔する若手研究者」網羅的全合成戦略の探求 プリビレッジな構造の抽出と構築 (2023)
  • Author(s): 長友優典
  • Total Pages: 79
  • Publisher: 日本化学会
• [Book] 化学 (2023)
  • Author(s): 長友優典, 今村祐亮, 井上将行
  • Total Pages: 80
  • Publisher: 化学同人
• [Remarks] チグリアンジテルペン類の全合成とHIV潜伏感染細胞の再活性化能の評価
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0111_90051.html
• [Remarks] 抗がん剤タキソール全合成の新戦略 緻密な分子設計によって複雑天然化合物を組み上げる
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0111_90042.html
• [Remarks] 脱一酸化炭素を伴う分子間ラジカル連結反応を鍵としたタキソールの収束的全合成
  • URL: https://www.chem-station.com/blog/2024/02/taxol.html
• [Remarks] 北海道大学大学院薬学研究院天然物合成化学研究室HP
  • URL: https://www.pharm.hokudai.ac.jp/tengo_105/
• [Remarks] 東京大学大学院薬学系研究科天然物合成化学教室HP
  • URL: https://inoue.f.u-tokyo.ac.jp/index.html
• [Remarks] 抗がん剤タキソールの全合成: 特異な縮環構造を有する複雑天然物の完全化学合成
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0111_90029.html
• [Remarks] 抗がん剤タキソールの全合成を達成
  • URL: https://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html?page=0&key=1674450601
• [Remarks] 分子間および分子内ラジカル反応を活用したタキソールの全合成
  • URL: https://www.chem-station.com/blog/2023/02/taxol.html