プログラマブル触媒の創製で拓くＣ－Ｈ結合アミノ化反応のDX

• Project Area: Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis (Digi-TOS)
• Project/Area Number: 22H05383
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (II)
• Research Institution: Microbial Chemistry Research Foundation
• Principal Investigator: 野田 秀俊 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 主席研究員 (40771738)
• Project Period (FY): 2022-06-16 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2022: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: ナイトレン / 配座制御 / 位置選択性 / アミノ化 / 配座異性体 / ロジウム錯体

Outline of Research at the Start

高い反応性と安定性を兼ね添えた触媒Rh2(esp)2の開発はナイトレン化学における金字塔であるが，多くの反応例においてその選択性は中程度に留まっている．本研究では触媒の動的配座変換が低選択性の主因であるという仮説に基づき，錯体の配座を固定した新規触媒群を創出する．反応経路を制限することでアウトプットの解釈が容易になるため，従来困難であったアミノ化反応の高精度機械学習モデルの構築と選択性発現に重要な因子の抽出を目指す．

Outline of Annual Research Achievements

炭素－水素結合の触媒的官能基化は，複雑分子を直接修飾することで多様な誘導体の迅速供給を可能としうる。高い反応性と安定性を兼ね備えた触媒Rh2(esp)2の開発はナイトレン化学における金字塔であるが，多くの反応例においてその選択性は中程度に留まっている。本研究では触媒の動的配座変換が低選択性の主因であるという仮説に基づき，錯体の配座を固定した新規触媒群の創出を目指している。
2023年度は前年度に設計・合成した配座が固定された錯体群に関し，さらなる検討を行った。X線結晶構造解析結果から本錯体群では置換基の種類に応じて反応点近傍の立体環境が異なることが示されていたため，まずは立体的性質について調査した。DFT計算により得られた構造を用いてロジウム近傍の立体因子を可視化したところ，柔軟な立体配座を有する親化合物と比べて新規錯体群は立体的に顕著に込み入った反応場を提供していた。これは埋没面積%Vburの値によって定量的にも示された。4-tBu-C6H4置換のsyn配座の錯体では計算構造とX線構造の間で大きな齟齬が見られた。両構造を詳細に比較したところ，計算構造では置換基間の分子内相互作用が見られたのに対し，固体構造では分子間相互作用が見られた。実際の触媒条件下では低濃度ゆえに分子間相互作用形成は難しいと想定されるため，計算構造が溶液構造に近いと判断した。
立体的因子とは異なり，CVやIR測定の結果から新規錯体群とRh2(esp)2の電子的性質は類似しており，高い反応性を維持していると期待された。そこで新規錯体群を種々のナイトレン移動反応へと適用し，その触媒としての力量を評価した。配座を制御した触媒群は，未制御の対照群と比較して，１）分子内位置選択的アミノ化，２）分子内ジアステレオ選択的アミノ化，３）分子間位置選択的アミノ化，の３つの反応系全てにおいて高い選択性を示した。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of Heteroaromatic-Fused Cyclic β-Amino Acids by Rhodium-Catalyzed Electrophilic Amination (2024)
  • Author(s): Noda Hidetoshi、Shibasaki Masakatsu、Manoharan Ramasamy、Asada Yasuko
  • Journal Title: Synthesis Volume: 56 Issue: 10 Pages: 1563-1575
  • DOI: 10.1055/a-2282-7450
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Locking the Conformation of a Paddlewheel Rhodium Complex: Design, Synthesis, and Applications in Catalytic Nitrene Transfers (2023)
  • Author(s): Tang Xinxin、Noda Hidetoshi、Shibasaki Masakatsu
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 62 Issue: 51
  • DOI: 10.1002/anie.202311027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Examining the effects of additives and precursors on the reactivity of rhodium alkyl nitrenes generated from substituted hydroxylamines (2023)
  • Author(s): Noda Hidetoshi、Asada Yasuko、Shibasaki Masakatsu
  • Journal Title: Frontiers in Chemistry Volume: 11
  • DOI: 10.3389/fchem.2023.1271896
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] anti-Selective Synthesis of Substituted β-Homoprolines by Rhodium Alkyl Nitrene C?H Insertion (2023)
  • Author(s): Noda Hidetoshi、Shibasaki Masakatsu、Tang Xinxin
  • Journal Title: Synlett Volume: - Issue: 10 Pages: 1131-1134
  • DOI: 10.1055/a-2201-7267
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic Asymmetric Vinylogous Conjugate Addition of Butenolide to 2-Ester-Substituted Chromones: Access to Chiral Chromanone Lactones via Trapping of a Copper(I) Enolate by Trimethyl Borate (2023)
  • Author(s): Cui Jin、Oriez Raphael、Samanta Sadhanendu、Noda Hidetoshi、Watanabe Takumi、Shibasaki Masakatsu
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 25 Issue: 46 Pages: 8367-8371
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03503
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Less Is More: N(BOH)2 Configuration Exhibits Higher Reactivity than the B3NO2 Heterocycle in Catalytic Dehydrative Amide Formation (2023)
  • Author(s): Opie Christopher R.、Noda Hidetoshi、Shibasaki Masakatsu、Kumagai Naoya
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 25 Issue: 4 Pages: 694-697
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.2c04382
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Syn-Selective Vinylogous Addition of Butenolides to Chromones via Al-Li-BINOL Catalysis (2023)
  • Author(s): Samanta Sadhanendu、Cui Jin、Noda Hidetoshi、Watanabe Takumi、Shibasaki Masakatsu
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 88 Issue: 2 Pages: 1177-1184
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c02731
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Missing Link in Multisubstituted Pyrrolidines: Remote Stereocontrol Forged by Rhodium‐Alkyl Nitrene (2022)
  • Author(s): Tang Xinxin、Tak Raj K.、Noda Hidetoshi、Shibasaki Masakatsu
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 61 Issue: 47 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1002/anie.202212421
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Lessons from JWB: A case study of traceless nitrene formation (2024)
  • Author(s): Hidetoshi Noda
  • Organizer: Bode 50th Birthday Event
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 配座制御型外輪型ヘテロ二核金属錯体の合成及び触媒応用 (2024)
  • Author(s): 野田 秀俊
  • Organizer: 学術変革領域（A）「デジタル化による高度精密有機合成の新展開」第5回成果報告会
• [Presentation] 外輪型二核ロジウム錯体の配座制御：設計，合成，および触媒的ナイトレン移動反応への応用 (2024)
  • Author(s): 野田 秀俊，Xinxin Tang，柴﨑 正勝
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] A Rh(II)-Catalysed Electrophilic Amination Strategy for the Synthesis of Heterocycle-Fused Cyclic-β-Amino Acid Derivatives (2024)
  • Author(s): Ramasamy Manoharan、Asada Yasuko、Noda Hidetoshi、Shibasaki Masakatsu
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] Locking the Conformation of a Paddlewheel Rhodium Complex: Design, Synthesis, and Applications in Catalytic Nitrene Transfers (2023)
  • Author(s): Hidetoshi Noda, Xinxin Tang, Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: 7th Gratama Workshop
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Design, Synthesis and Application of New Paddlewheel Complexes with Confined Conformation (2023)
  • Author(s): Xinxin Tang, Hidetoshi Noda, Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: 第21回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] Design, Synthesis and Application of New Paddlewheel Complexes with Confined Conformation (2023)
  • Author(s): Xinxin Tang, Hidetoshi Noda, Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: 第55回有機金属若手の会
• [Presentation] Asymmetric syn-Selective Vinylogous Addition of Butenolides to Chromones via ALB Catalysis (2023)
  • Author(s): Sadhanendu Samanta, Jin Cui, Hidetoshi Noda, Takumi Watanabe, Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: 第55回有機金属若手の会
• [Presentation] プログラマブル触媒の創製で拓くアミノ化反応のDX (2023)
  • Author(s): 野田 秀俊
  • Organizer: 学術変革領域（A）「デジタル化による高度精密有機合成の新展開」第4回成果報告会
• [Presentation] 外輪型二核ロジウム錯体の配座制御：設計，合成，および触媒的ナイトレン移動反応への応用 (2023)
  • Author(s): 野田 秀俊，Xinxin Tang，柴﨑 正勝
  • Organizer: 第123回有機合成シンポジウム
• [Presentation] Locking the Conformation of a Paddlewheel Rhodium Complex: Design, Synthesis, and Applications in Catalytic Nitrene Transfers (2023)
  • Author(s): Xinxin Tang, Hidetoshi Noda, Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: International Joint Symposium 2023 on Synthetic Organic Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Concise and Stereodivergent Approach to Chromanone Lactones through Copper-Catalyzed Asymmetric Vinylogous Addition of Siloxyfurans to 2-Ester-Substituted Chromones (2023)
  • Author(s): 崔 進，Oriez Raphael，野田 秀俊，渡辺 匠，柴﨑 正勝
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] Asymmetric syn-selective vinylogous addition of butenolides to chromones catalyzed by ALB (2023)
  • Author(s): Sadhanendu Samanta, Jin Cui, Hidetoshi Noda, Takumi Watanabe, Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] Stereoselective synthesis of remotely functionalized pyrrolidines by Rh-catalyzed C-H insertion (2023)
  • Author(s): Xinxin Tang, Raj K. Tak, Hidetoshi Noda, Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] 銅アルキルナイトレンによる不斉非対称化反応の理解 (2023)
  • Author(s): 野田秀俊
  • Organizer: 学術変革領域（A）「デジタル化による高度精密有機合成の新展開」第3回成果報告会
• [Presentation] アルキルナイトレンの触媒制御を基盤とする環状b-アミノ酸合成法の開発 (2022)
  • Author(s): 野田 秀俊，Raj Tak，雨宮 冬樹，柴﨑 正勝
  • Organizer: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] Stereoselective Synthesis of Remotely Functionalized Pyrrolidines by Rh-catalyzed C-H Insertion (2022)
  • Author(s): Xinxin Tang, Hidetoshi Noda, Masakatsu Shibasaki
  • Organizer: 第51回複素環化学討論会
• [Presentation] ナイトレン反応性の精密制御を目指した触媒設計 (2022)
  • Author(s): 野田秀俊
  • Organizer: 学術変革領域（A）「デジタル化による高度精密有機合成の新展開」第２回成果報告会
• [Book] Pythonで動かして始める量子化学計算 (2024)
  • Author(s): 野田秀俊
  • Total Pages: 224
  • Publisher: コロナ社
• [Remarks] 微生物化学研究所
  • URL: https://www.bikaken.or.jp/