Analysis of Insulin Signaling Regulation Mechanisms by persulfide
Publicly Offered Research
| Project Area | Life Science Innovation Driven by Supersulfide Biology |
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| Project/Area Number |
22H05579
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (III)
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| Research Institution | Doshisha University |
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Principal Investigator |
三田 雄一郎 同志社大学, 生命医科学部, 助教 (70609122)
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| Project Period (FY) |
2022-06-16 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | Selenoprotein P / Cys / persulfide / インスリンシグナル / 超硫黄 |
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| Outline of Research at the Start |
Se運搬タンパク質であるセレノプロテインP(SeP)は筋肉におけるインスリン抵抗性を誘導することで糖尿病を悪化させる因子であるが、インスリン誘導性が起こる詳しいメカニズムは明らかになっていない。
SePは細胞内のGSHを増加させることが知られているが、SeP誘導性のインスリン抵抗性にはGSHは関与しないことが明らかになっており、GSHの前駆体であるCysの増加がインスリン抵抗性の誘導に関与している可能性がある。
そこで、本研究課題では、細胞内で増加したCysが、インスリンシグナル分子の超硫黄化を還元することでインスリン抵抗性を引き起こすと仮説を立て、その証明を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Selenoprotein P(SeP)誘導性インスリン抵抗性の原因として、細胞内のCysの増加と、超硫黄によるインスリンシグナル制御に着目して解析を行った。
①SePによる細胞内Cys増加メカニズムの解析
SePによって細胞内のCysの増加が引き起こされるメカニズムの解析を行った結果、SePで刺激した細胞では、細胞内でCysに還元されるシスチンを細胞内に取り込む受容体xCTが、mRNA,タンパク質レベルで増加していることが明らかになった。Cys代謝酵素の減少は認められなかったため、xCTの増加がCysのぞうかを引き起こしていることが示唆された。
②SePによるインスリン抵抗性に対する超硫黄・Cysの影響
SePの主な作用は、細胞内にSeを運搬することである。また、①で明らかになったようにCysを増加させる作用も有する。このどちらがインスリンシグナルを負に制御しているのかを検討した。その結果、Seの添加はインスリンシグナルに影響を与えなかったが、Cysを増加させるNACを添加すると、インスリンシグナルが抑制された。Cysの作用点を調べた結果、CysのSH基に複数の硫黄原子が付く超硫黄化を、Cysが抑制していることが明らかになった。超硫黄化を誘導した細胞では、インスリン感受性が亢進するのに対し、NACによってCysを増加させた細胞では、超硫黄化によるインスリン感受性の更新がキャンセルされた。このことから、SePによって過剰になったCysが超硫黄化を抑制することで、インスリン感受性を抑制していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度のうちにCysによって超硫黄化が抑制されるたんぱく質を同定する予定であったが、筋肉細胞からの超硫黄タンパク質の抽出条件の検討に時間がかかってしまい、同定することができなかったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
超硫黄化タンパク質検出のの条件検討がほぼ終わり、現在各タンパク質の超硫黄化状態の解析を進めている。Cysを増加させた状況でのインスリンシグナルタンパク質の超硫黄化状況を調べることによって、SeP誘導性のインスリン抵抗性メカニズムの解明を行う。
その後、同様の方法で糖尿病モデルマウスの各組織における超硫黄化状況の変化を調べることで、糖尿病と超硫黄の関連をin vivoレベルでも解明することを目指す。
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Report
(1 results)
Research Products
(8 results)
