Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
クロマチンリモデリング因子CHDは、１）エピゲノム制御分子である、２）がんの原因遺伝子である、ことがわかっている。申請者はこの２点に加え、今回CHDが相分離することを世界ではじめて発見した。これら３点から、『CHDの相分離は高次クロマチン構造を制御しており、相分離不全によるエピジェネティック異常が発がんの原因になる』と推定した。この仮説を証明するために、CHDの相分離機能を喪失した変異体を用いてCHD相分離が高次クロマチン構造維持にどのように関わるのかを特定し、発がんのメカニズムを解明することを目指す。
ゲノムDNAへのアクセスを制御するクロマチンダイナミクスは、細胞運命決定過程における遺伝子転写など、さまざまな核内プロセスにおいて重要な役割を果たしている。クロマチンリモデラーは、ヌクレオソーム内のヒストンとDNAの結合を変化させることにより、クロマチンの再編成を制御する。CHDはクロマチンリモデラーのCHDファミリーに属し、遺伝子転写の制御におけるその重要性が広範な研究によって明らかにされている。CHDは、活性化した遺伝子プロモーターに取り込まれ、そこでクロマチン構造を開いた状態に保ち、転写の開始と伸長の両方においてRNAポリメラーゼⅡの活性をサポートする。CHD遺伝子の機能不全や変異は、がんや神経発達障害と関連している。特に前立腺がんでは、約8-18％の症例でCHDの機能喪失が観察され、細胞状況に応じて遺伝子発現に広範な変化をもたらしている。しかしながら、CHDの異常ががんの発生に寄与する正確なメカニズムは、まだ部分的にしか解明されていない。われわれは、CHDのC末端の天然変性領域（IDR）を欠損した切断型タンパク質を産生するE1321フレームシフト変異の詳細な解析を通して、クロマチンリモデラーで起こる相分離例を初めて発見した。この変異は、C末端のIDRを欠損したトランケーションタンパク質を産生する。このトランケーションは、凝縮特性の喪失をもたらし、転写および腫瘍形成におけるがん原性障害を伴っていた。近接ビオチン化により、CHDの縮重依存性インタラクトームは、新生RNA、ロングノンコーディングRNA、ヒストン修飾タンパク質から構成されていることが明らかになり、エピジェネティックな過程への多面的な関与が明らかになった。MLLヒストンリジンメチルトランスフェラーゼは、CHDコンデンセートに関連しており、CHDとの有意な共変異を示し、腫瘍形成における両者の協調的役割を示唆した。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Molecular Psychiatry
Volume: - Issue: 7 Pages: 2145-2160
10.1038/s41380-024-02491-y
Nucleic Acids Research
Volume: 52 Issue: 6 Pages: 2995-3010
10.1093/nar/gkad1256
PLoS ONE
Volume: 18 Issue: 7 Pages: e0288930-e0288930
10.1371/journal.pone.0288930
Communications Biology
Volume: 6 Issue: 1 Pages: 593-593
10.1038/s42003-023-04968-y
Nature Methods
Volume: 19 Issue: 10 Pages: 1286-1294
10.1038/s41592-022-01597-x
http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/
