非ドメイン型バイオポリマーによるクロマチン制御と発がん機構の解明
Publicly Offered Research
Project Area | Biology of Non-domain Biopolymer |
Project/Area Number |
22H05592
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Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Transformative Research Areas, Section (III)
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Research Institution | Kanazawa University |
Principal Investigator |
西山 正章 金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)
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Project Period (FY) |
2022-06-16 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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Keywords | 液-液相分離 / 発がん |
Outline of Research at the Start |
クロマチンリモデリング因子CHDは、1)エピゲノム制御分子である、2)がんの原因遺伝子である、ことがわかっている。申請者はこの2点に加え、今回CHDが相分離することを世界ではじめて発見した。これら3点から、『CHDの相分離は高次クロマチン構造を制御しており、相分離不全によるエピジェネティック異常が発がんの原因になる』と推定した。この仮説を証明するために、CHDの相分離機能を喪失した変異体を用いてCHD相分離が高次クロマチン構造維持にどのように関わるのかを特定し、発がんのメカニズムを解明することを目指す。
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Outline of Annual Research Achievements |
細胞増殖や分化過程においてクロマチン構造はダイナミックに変化することで、細胞形質の形成や維持に寄与している。このクロマチン構造の変化や維持にはクロマチンリモデリング因子が大きく関与しており、これらの分子の異常は高次クロマチン構造の破綻へとつながり、多くは「がん化」という転帰を迎える。近年、核酸やタンパク質によって構成される膜のない構造体形成(液-液相分離)を介してクロマチン構造が維持・複製されていることが明らかになりつつある。しかし、この相分離とそれによるクロマチン構造維持にクロマチンリモデリング因子がどのように関わっているかは不明である。申請者らのグループはクロマチンリモデリング因子CHDファミリーの研究において長年にわたり世界をリードしてきた。このファミリーの代表分子であるCHDはがんと強い関連性があり、その変異は前立腺がんで10-26%と非常に高頻度で認められている。今回、われわれはCHDの腫瘍抑制効果には天然変性領域を介した相分離による局在化・場の形成が必要なことを明らかにした。CHDのカルボキシル末端を短縮するフレームシフト変異ががんで頻発することから、高速原子間力顕微鏡の観察によりCHDのカルボキシル末端に天然変性領域があることを発見した。また、CHDはH3K4me3ヌクレオソームへ集積し、そのカルボキシル末端配列により液-液相分離することで他のCHDを動員する。さらに、カルボキシル末端のフレームシフト変異をもつがん細胞における天然変性領域の回復は、転写パターンを変化させ、増殖を抑制する。われわれの結果は、相分離能の改善を標的とした新たながん治療法を提供する。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
われわれは、CHDが相分離凝集体を形成しており、がんにおけるCHDのホットスポット変異(天然変性領域の欠失)を模倣したCHD変異体は相分離凝集体を形成しなくなることを明らかにした。これらの知見は当初の研究目的に適っており、おおむね順調に進展していると考えられる。
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Strategy for Future Research Activity |
われわれが作製した相分離不全型CHD発現細胞株を用いてRNA-seqを行い、遺伝子発現がどのように変化しているのかを明らかにする。またCHD-APEXノックイン細胞株を用いて相分離凝集体内に存在する核酸やタンパク質を特定し、これらの分子とCHDとの相互作用を検証する。
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Report
(1 results)
Research Products
(5 results)