Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
申請者は新規ヒストン修飾制御因子Xを同定し、分子XがH3K27me3修飾を制御することを発見した。興味深いことに分子XのN末端領域は天然変性領域（IDR）であり、ヒストンH3のテール領域と類似した配列を持つ。分子Xは各種ヒストン修飾因子と相互作用するため、分子Xはヒストンを模倣し、ヒストン修飾を制御・干渉する「内在性ヒストン模倣タンパク質」として機能すると考えた。またH3K27me3修飾が関与するヘテロクロマチン形成と核小体との連関が注目されているが、分子Xの役割は不明である。本研究では分子XのIDRに注目し、分子Xがヒストンを模倣し、核小体-ヘテロクロマチン連関を支える仕組みを明らかにする。
申請者は新たなヒストン修飾制御因子として核小体分子Xを同定し、分子XがヒストンH3K27me3修飾の制御に重要であることを見出した。分子XはそのN末端領域が決まった構造をとらない天然変性領域(IDR)であり、ヒストンテールと類似した配列を持つ。申請者は分子XはこのN末端IDRを介して、ヒストンを模倣するように振る舞うことで、エピジェネティクス制御を行なっていると予想し、解析を行なった。本研究課題では分子XのN末端IDRの機能に着目した解析を行なった。まずCUT&RUN法によりH3K27me3の分布の変化を調べたところ、分子Xを過剰発現させた乳癌MDA-MB231細胞ではH3K27me3修飾が増加している領域もあれば、減少している領域もあり、分子XがヒストンH3K27me3修飾のバランスをゲノムワイドで制御していることが示唆された。一方でB細胞リンパ腫由来株CH12F3-2Aを用いた解析から、分子Xの欠損時には免疫グロブリン重鎖コード領域のH3K27me3修飾の変動のみならず、クロマチンの開閉状態に変化が生じることが明らかとなり、分子XはヒストンH3K27me3修飾とクロマチン高次構造を核小体から制御する因子であることがわかった。さらに分子XのIDRを欠損させた場合、核小体の構造が破綻することも見出しており、分子XのIDRは核小体恒常性の維持に必須であることを見出しているが、ゲノムワイドのヒストン修飾に与える仕組みについてはまだ明確な結論に至っていない。さらに分子Xの結合因子をIP-MS法で探索したところ、興味深いことに既知のヘテロクロマチン維持因子やRNAスプライシング制御因子、さらに機能未知のメチルトランスフェラーゼを同定した。これは分子Xがヘテロクロマチン構造の変動に寄与するとともに、RNAスプライシングにも寄与している可能性を示唆した。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2023 2022 Other
All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Open Access: 2 results, Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)
BioRxiv
Volume: ?
10.1101/2023.06.13.544862
Microbiology and Immunology
Volume: 68 Issue: 2 Pages: 65-74
10.1111/1348-0421.13108
NPJ Vaccines
Volume: 7 Issue: 1 Pages: 16-16
10.1038/s41541-022-00439-3
