Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
哺乳類の組織幹細胞と呼ばれる細胞集団は、組織の維持・再生・発がん等、運命決定の鍵となり、ニッチ細胞という支持細胞と接着することにより維持される。申請者らは、造血幹細胞のニッチ細胞は、CAR細胞という線維性細網細胞の一種であることを発見した。近年、造血幹細胞集団の一部に変異、「ばらつき」が生じた際、CAR細胞が変容することで、変異細胞の割合が競合的に変化する可能性が慢性骨髄性白血病（CML）で示されたが、その分子機構は不明である。本研究では、変異造血幹細胞がニッチ細胞を介した競合的選択によって細胞集団を、どの程度、どのようにして最適化するのかをCMLモデルを用いて明らかにする。
哺乳類の組織幹細胞は、組織の維持・再生・発がん等、運命決定の鍵となり、ニッチ細胞と呼ばれる支持細胞と接着し維持される。研究代表者らは、造血幹細胞のニッチ細胞は、CAR細胞と命名した骨髄特異的な線維芽細胞であることを発見した。近年、造血幹細胞集団の一部に変異、「ばらつき」が生じた際、CAR細胞が変容することで変異細胞の割合が競合的に変化する可能性が慢性骨髄性白血病（CML）で示されたが、その分子機構は不明である。本研究では、変異造血幹細胞がニッチ細胞を介した競合的選択によって細胞集団を、どの程度、どのようにして最適化するのかをCMLを含む造血器腫瘍モデルを用いて明らかにする。CMLマウスとして、Dox投与の停止によりbcr-abl遺伝子が発現するSCL-tTA/bcr-ablトランスジェニック(Tg)マウスが世界で普及しているが、このマウスでは、変異造血幹・前駆細胞が著しく少なく、検出できず、ヒトCMLの病態と異なる可能性が判明した。そこで、造血幹・前駆細胞にbcr-ablを強制発現させ、従来の方法で行なっている骨髄細胞を障害する前処置を行わずにレシピエントマウスに経静脈的に移植して生着させ、CMLを発症する新しい系の樹立に成功した。このCMLマウスと正常マウスよりCAR細胞を分離し、遺伝子発現量を次世代シークエンサーによるRNAシークエンスを用いて比較したところ、CAR細胞が変容して造血幹細胞ニッチの維持に必須の遺伝子の発現が著減すること、一部が線維化することに加え、転写抑制因子と考えられているAEBP1の発現が著増していることが明らかになった。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results, Peer Reviewed: 5 results, Open Access: 4 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Invited: 4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)
International Immunology
Volume: 36 Issue: 7 Pages: 1-1
10.1093/intimm/dxae012
Nature Communications
Volume: 14 Issue: 1 Pages: 6402-6402
10.1038/s41467-023-42047-2
Cell Reports
Volume: 42 Issue: 9 Pages: 113127-113127
10.1016/j.celrep.2023.113127
Leukemia
Volume: 37 Issue: 3 Pages: 560-570
10.1038/s41375-022-01798-5
Volume: 13 Issue: 1 Pages: 2654-2654
10.1038/s41467-022-30266-y
