炭素ー水素結合活性化に基づく生物活性物質の合成

• Project Area: Molecule Activation Directed toward Straightforward Synthesis
• Project/Area Number: 23105517
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 山口 潤一郎 名古屋大学, 理学(系)研究科(研究院), 准教授 (00529026)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2012: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 有機合成 / 生物活性化合物 / 有機金属反応 / 触媒 / ヘテロ芳香族化合物 / 合成化学 / 天然物合成 / 生理活性物質 / クロスカップリング / 炭素-水素結合官能基化 / パラジウム触媒 / 有機化学 / ヘテロ芳香環

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、不活性C-H結合を活性化・官能基化する新触媒・新反応を開発し、生物活性物質の超短工程合成を実現することを目的とした。昨年度に引き続き研究を行なった結果、ヘテロビアリール骨格を有する生物活性分子の合成を加速する新規芳香環直接アリール化反応を開発することができた。
1. Ni触媒を用いた脱エステル型カップリング反応 　既にアリール化剤としてハロゲン化アリール、フェノール誘導体をもちいたNi触媒によるアゾール類の直接アリール化反応を見出していたが、今回芳香族エステルをアリール化剤とした新たなカップリング反応を発見した。本反応を応用したmuscoride Aの形式全合成も達成した
2.嵩高いビアリール合成を促進する新規パラジウム触媒の開発　独自に開発したパラジウム触媒によるチオフェン類とアリールボロン酸とのC4位選択的なC-Hアリール化反応を基盤として、嵩高いヘテロビアリール骨格の構築を様々な配位子を用いて検討を行なった。その結果、ビスオキサゾリン配位子を用いた場合、劇的な反応加速効果がみられ、嵩高いアリールボロン酸においても良好な収率でチオフェンやフラン、インドールなどのヘテロ芳香環と反応が進行することを見出した。さらにキラル配位子を用いた不斉反応へと展開し、不斉C-Hビアリールカップリング反応の開発にも成功した
3. C-Hアリール化のメディシナルケミストリーへの応用　σ1受容体として有効な化合物を探索した結果、スピロ環を有するアリールチオフェン骨格がσ1受容体として優れていることが明らかとなっている。今回、独自で開発したC5位およびC4位選択的チオフェンのアリール化反応を用いた、最終段階での直接C-Hアリール化反応を駆使する事でより幅広く誘導体を合成することに成功した

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Improvement of σ1 receptor affinity by late-stage C-H bond arylation of spiro cyclic lactones (2013)
  • Author(s): C. Meyer
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 21 Issue: 7 Pages: 1844-1856
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.01.038
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent Progress in Nickel-catalyzed Biaryl Coupling (2013)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Journal Title: Eur. J. Org. Chem. Volume: なし Issue: 1 Pages: 19-30
  • DOI: 10.1002/ejoc.201200914
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pd- and Cu-catalyzed C-H arylation of indazoles (2012)
  • Author(s): 服部圭香
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 68 Issue: 37 Pages: 7605-7612
  • DOI: 10.1016/j.tet.2012.05.091
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] C-H Bond Functionalization: Emerging Synthetic Tools for Natural Products and Pharmaceuticals (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Journal Title: Angew. Chem., Int. Ed. Volume: 51 Issue: 36 Pages: 8960-9009
  • DOI: 10.1002/anie.201201666
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Late-Stage C-H Bond Arylation of Spirocyclic sigma-1 Ligands for Analysis of Complementary sigma-1 Receptor Surface (2012)
  • Author(s): C. Meyer
  • Journal Title: Eur. J. Org. Chem. Volume: なし Issue: 30 Pages: 5972-5979
  • DOI: 10.1002/ejoc.201200837
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decarbonylative C-H Coupling of Azoles and Aryl Esters: Unprecedented Nickel Catalysis and Application to the Synthesis of Muscoride A (2012)
  • Author(s): 天池一真
  • Journal Title: J. Am. Chem. Soc. Volume: 134 Issue: 33 Pages: 13573-13576
  • DOI: 10.1021/ja306062c
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Bioactive Compounds through C-H Bond Functionalization (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Journal Title: Fine Chemicals Volume: 41 Pages: 38-45
  • NAID: 10029500001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanistic Studies on the Pd-catalyzed Direct C-H Arylation of 2-Substituted Thiophene Derivatives with Arylpalladium Bipyridyl Complexes (2012)
  • Author(s): Marc Steinmetz, 植田桐加, Grimme Stefan, 山口潤一郎, Kirchberg Sylvia, 伊丹健一郎, Studer Armido
  • Journal Title: Chemistry-An Asian Journal Volume: 7(印刷中)(in press) Issue: 6 Pages: 1256-1260
  • DOI: 10.1002/asia.201101011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxidative C-H/C-H Coupling of Azine and Indole/Pyrrole Nuclei : Palladium Catalysis and Synthesis of Eudistomin U (2011)
  • Author(s): Yamaguchi, A. D.; Mandal, D.; Yamaguchi, J.; Itami, K.
  • Journal Title: Chem. Lett Volume: 40 Issue: 6 Pages: 555-555
  • DOI: 10.1246/cl.2011.555
  • NAID: 130004426229
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Bioactive Compounds through C-H Bond Functionalization (2011)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Journal Title: Catalysts & Catalysis Volume: 53 Pages: 293298-293298
  • NAID: 10029500001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nickel-Catalyzed C-H Arylation of Azoles with Haloarenes : Scope, Mechanism, and Applications to the Synthesis of Bioactive Molecules (2011)
  • Author(s): 山本拓矢
  • Journal Title: Chem.Eur.J. Volume: 17 Issue: 36 Pages: 1011310122-1011310122
  • DOI: 10.1002/chem.201101091
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exploitation of an Additional Hydrophobic Pocket of σ_1 Receptors : Late-stage Diverse Modifications of Spirocyclic Thiophenes by C-H Functionalization (2011)
  • Author(s): クリスティーナ・メイヤー
  • Journal Title: Org.Biomol.Chem. Volume: 9 Issue: 23 Pages: 8016-8029
  • DOI: 10.1039/c1ob06149f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nickel-Catalyzed C-H/C-O Coupling of Azoles with Phenol Derivatives (2011)
  • Author(s): 武藤慶
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. Volume: 133 Issue: 1 Pages: 169-172
  • DOI: 10.1021/ja210249h
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hindered Biaryls by CH Coupling : Bisoxazoline-Pd Catalysis Leading to Enantioselective C-H Coupling (2011)
  • Author(s): 山口和也
  • Journal Title: Chem.Sci. Volume: (印刷中) Issue: 6 Pages: 2165-2165
  • DOI: 10.1039/c2sc20277h
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Dragmacidin D via Direct C-H Couplings (2011)
  • Author(s): Mandal, D.; Yamaguchi, A. D.; Yamaguchi, J.; Itami, K.
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. Volume: 133 Issue: 49 Pages: 19660-19660
  • DOI: 10.1021/ja209945x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 芳香環直接連結法による生物活性物質の迅速合成 (2013)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 日本化学会第93年会進歩賞受賞講演
  • Place of Presentation: 滋賀
  • Year and Date: 2013-03-23
  • Invited
• [Presentation] 芳香環直接連結法で生物活性分子をつくる (2013)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 第1回 辰巳午世代の化学者のための勉強会
  • Place of Presentation: 滋賀
  • Year and Date: 2013-03-21
  • Invited
• [Presentation] 芳香環直接連結反応が拓く生物活性分子の新合成戦略 (2013)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 京都大学第1回卓越拠点有機若手ワークショップ
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2013-03-07
  • Invited
• [Presentation] 芳香環直接連結反応が拓く生物活性化合物の合成と展開 (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 第3回スクリプス合同バイオメディカルフォーラム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-11-17
  • Invited
• [Presentation] Synthesis of Biologically Active Compounds via Direct Arene-Assembling Reaction (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: Institute of Chemical Research of Catalonia
  • Place of Presentation: カタルーニャ、スペイン
  • Year and Date: 2012-09-27
  • Invited
• [Presentation] Synthesis of Biologically Active Compounds via Direct Arene-Assembling Reaction (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: ETH- Z#252;rich
  • Place of Presentation: チューリッヒ、スイス
  • Year and Date: 2012-09-21
  • Invited
• [Presentation] Synthesis of Biologically Active Compounds via Direct Arene-Assembling Reaction (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: Stockholm University
  • Place of Presentation: ストックホルム、スウェーデン
  • Year and Date: 2012-09-14
  • Invited
• [Presentation] Synthesis of Biologically Active Compounds via Direct Arene-Assembling Reaction (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: University of Lyon 1, France
  • Place of Presentation: リヨン、フランス
  • Year and Date: 2012-09-12
  • Invited
• [Presentation] Synthesis of Biologically Active Compounds via Direct Arene-Assembling Reaction (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: Max-Planck-Institut
  • Place of Presentation: ミュルハイム、ドイツ
  • Year and Date: 2012-09-10
  • Invited
• [Presentation] Synthesis of Biologically Active Compounds via Direct Arene-Assembling Reaction (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: University of M#252;nster
  • Place of Presentation: ミュンスター、ドイツ
  • Year and Date: 2012-09-07
  • Invited
• [Presentation] 標的指向型芳香環直接連結反応の開発と展開 (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 第44回構造有機若手の会
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2012-08-03
  • Invited
• [Presentation] SciFinderに”ない”新しい分#12070;骨格構築法の開発 (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: SciFinderユーザーミーティング
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-07-24
  • Invited
• [Presentation] 芳香環直接連結反応の開発-天然物合成化学へのインセンティブ (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 第47回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2012-07-04
  • Invited
• [Presentation] 芳香環連結反応を鍵とした生物活性化合物の迅速合成 (2012)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 第26回若い世代の特別講演会
  • Place of Presentation: 慶応大学(横浜)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-27
• [Presentation] 自在芳香環直接連結反応が拓く合成戦略 (2011)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 有機合成総合講演会
  • Place of Presentation: 静岡県立大学(静岡)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-12-17
• [Presentation] Synthesis of Dragmacidin D via Direct C-H Couplings (2011)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: The 12th IRTG JOINT SYMPOSIUM
  • Place of Presentation: 名古屋大学(愛知)
  • Year and Date: 2011-10-03
• [Presentation] C-Hアリール化反応を駆使したdragmacidin Dの全合成 (2011)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 第53回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター(大阪)
  • Year and Date: 2011-09-27
• [Presentation] 炭素-水素結合直接アリール化反応を鍵とするdragmacidin Dの全合成 (2011)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 第58回有機金属化学討論会
  • Place of Presentation: 名古屋大学(愛知)
  • Year and Date: 2011-09-08
• [Presentation] 芳香環直接連結反応を駆使した生物活性物質の合成研究 (2011)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: 第46回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 熱川ハイツ(静岡)
  • Year and Date: 2011-07-08
• [Presentation] Synthesis of Biologically Active Compounds via Direct Arene-Assembling Reaction (2011)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Organizer: Nagoya Symposium of Green Synthesis & Catalysis
  • Place of Presentation: 名古屋大学(愛知)
  • Year and Date: 2011-03-13
• [Book] Metal-Catalyzed Single Bond Construction;Biaryl Synthesis through Metal-catalyzed C-H Arylation (2013)
  • Author(s): 山口潤一郎
  • Total Pages: 50
  • Publisher: Wiley
• [Patent(Industrial Property Rights)] カップリング方法、及び該カップリング方法を用いた芳香族基置換複素環式化合物の製造方法 (2013)
  • Inventor(s): 伊丹健一郎、山口潤一郎、天池一真、武藤慶
  • Industrial Property Rights Holder: 伊丹健一郎、山口潤一郎、天池一真、武藤慶
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2013-02-13
• [Patent(Industrial Property Rights)] フェニル置換複素環誘導体の製造方法 (2011)
  • Inventor(s): 伊丹健一郎
  • Industrial Property Rights Holder: 名古屋大学
  • Filing Date: 2011-10-31
• [Patent(Industrial Property Rights)] 含窒素複素環化合物及びその製造方法 (2010)
  • Inventor(s): 伊丹健一郎
  • Industrial Property Rights Holder: 名古屋大学
  • Patent Publication Number: 2011-178752
  • Filing Date: 2010-03-03
  • Acquisition Date: 2011-09-15