パラジウム触媒を用いたＣ－Ｈ活性化とＣ－Ｃ結合形成反応による四級炭素構築

• Project Area: Molecule Activation Directed toward Straightforward Synthesis
• Project/Area Number: 23105522
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 塚野 千尋 京都大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (70524255)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 合成化学 / 有機化学 / C-H官能基化 / スピロオキシインドール / 天然物 / C-H活性化 / オキシインドール

Outline of Annual Research Achievements

C-H官能基化は通常不活性なC-H結合を活性化して新たに炭素-炭素結合形成や官能基化する手法であり、直截的な合成を可能とするため近年注目を集めている。特にC(sp3)-H活性化は、新規な合成戦略を提供する反応として期待されている。本年度は以下の点について研究を展開した。
1．平成23年度に見いだしたパラジウム触媒によるベンジル位のC(sp3)-Hの活性化について引き続いて検討した。3置換炭素、4置換炭素の構築に応用可能であるか種々基質について検討し、シクロプロピル基メチン部位のC-H活性化を経由して四級炭素の構築が可能であることを見いだした。リガンドや添加物などについて種々検討し、最適条件を明らかにした。
2. ベンジル位メチル基のC-H活性化をイソシアニド挿入と組み合わせてインドール合成法を開発した。パラジウム触媒のヨウ化アリールへの酸化的付加とイソシアニド挿入により生じた中間体からC(sp3)-H活性化によりパラダサイクルとし、続く還元的脱離により2-アリールインドールを合成した。本反応ではオルト二置換のイソシアニドを用いる必要があったが、官能基許容性が高く様々な2-アリールインドールを合成可能であった。さらに、アルキンの挿入と組み合わせることで四環性カルバゾール骨格の構築にも成功した。
3．コンプラナジン類はC2-C3'のビピリジル結合部位で非対称となっている二量体型アルカロイドである。我々はCbz-リコジンよりピリジンN-オキシドとブロモピリジンを合成し、パラジウム触媒を用いた直接的アリール化によりコンプラナジン類の非対称構造を構築することに成功した。コンプラナジンAとBの全合成を行いピリジンN-オキシドのC-H官能基化が複雑な基質にも適用できることが示し、さらに、ピリジンN-オキシドがコンプラナジン類の生合成中間体であることを提唱した。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of Spirooxindoles from Carbamoyl Chlorides via Cyclopropyl Methine C(sp3)-H Activation using Palladium Catalyst (2013)
  • Author(s): Tsukano, C.; Okuno, M. Takemoto, Y.
  • Journal Title: Chem. Lett. Volume: 42
  • NAID: 10031183283
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Syntheses of Complanadines A and B (2013)
  • Author(s): Le Zhao, 塚野千尋,Eunsang Kwon, 竹本佳司, 平間正博
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 52巻 Issue: 6 Pages: 1722-1725
  • DOI: 10.1002/anie.201208297
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Palladium-Catalyzed Cascade Process Consisting of Isocyanide Insertion and Benzylic C(sp3)-H Activation: Concise Synthesis of Indole Derivatives. (2013)
  • Author(s): Nanjo, T.; Tsukano, C.; Takemoto, Y.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 14 Issue: 16 Pages: 4270-4273
  • DOI: 10.1021/ol302035j
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Highly Oxidized Quinolizidine via Reduction of Acylpyridinium Cations, and Total Syntheses of Quinolizidines 207I and 1-epi-207I (2012)
  • Author(s): Tsukano, C.; Oimura, A.; Enkhtaivan, I.; Takemoto, Y.
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 14(印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Platinum Catalyzed 7-endo Cyclization of Internal Alkynyl Amides and its Application to Synthesis of the Caprazamycin Core (2012)
  • Author(s): Tsukano, C.; Yokouchi, S.; Girard, A.-L.; Kuribayashi, T.; Sakamoto, S.; Enomoto, T.Takemoto, Y
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 16(印刷中) Issue: 30 Pages: 6074-6086
  • DOI: 10.1039/c2ob25111f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Palladium-Catalyzed Amidation by Chemoselective C(sp3)-H Activation : Concise Route to Oxindoles Using a Carbamoyl Chloride Precursor (2012)
  • Author(s): Tsukano, C.; Okuno, M.; Takemoto, Y.
  • Journal Title: Angew.Chem., Int.Ed. Volume: 51 Issue: 11 Pages: 2763-2766
  • DOI: 10.1002/anie.201108889
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of 2-Iminomolines via Samarium Diiodide Mediated Reductive Cyclization of Carbodiimides (2012)
  • Author(s): Ishida, T.; Tsukano, C.; Takemoto, Y.
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 41 Issue: 1 Pages: 44-46
  • DOI: 10.1246/cl.2012.44
  • NAID: 130004426304
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative cytotoxicity of gambierol versus other marine neurotoxins (2011)
  • Author(s): E.Cagide, M.C.Louzao, B.Espina, I.R.Ares, M.R.Vieytes, M.Sasaki, H.Fuwa, M.Yotsu-Yamashita, L.A.Paquette, T.Yasumoto, L.M.Botana
  • Journal Title: Chemical Research in Toxicology Volume: 24 Issue: 6 Pages: 835-842
  • DOI: 10.1021/tx200038j
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Control of 6-Exo and 7-Endo Cyclization of Alkynylamides using Platinum and Bismuth Catalysts (2011)
  • Author(s): Girard, A.-L.; Enomoto, T.; Yokouchi, S.; Tsukano C.; Takemoto, Y.
  • Journal Title: Chem.Aisan J. Volume: 6 Issue: 6 Pages: 1321-1324
  • DOI: 10.1002/asia.201100209
  • Peer Reviewed
• [Presentation] シクロプロピル基メチン部位のC(sp3)-H活性化を利用したスピロオキシインドール合成の検討 (2013)
  • Author(s): 塚野千尋
  • Organizer: 新学術領域研究「分子活性化」第５回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: イーグレ姫路（兵庫県）
  • Year and Date: 2013-05-30
  • Invited
• [Presentation] Communesin類の合成研究 (2013)
  • Author(s): 塚野 千尋、中島基之、末次聖、竹本 佳司
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2013-03-27
• [Presentation] Development of Synthetic Strategies for Natural Products Using Palladium-catalyzed C-H Activation (2012)
  • Author(s): 塚野千尋
  • Organizer: 新学術領域研究「分子活性化」第2回「分子活性化」国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 東大寺文化センター（奈良県）
  • Year and Date: 2012-11-11
  • Invited
• [Presentation] 二量体型リコポジウムアルカロイド・コンプラナジンAおよびBの全合成 (2012)
  • Author(s): 塚野 千尋、趙 楽、竹本 佳司、平間 正博
  • Organizer: 第54回天然物討論会
  • Place of Presentation: 東京農業大学世田谷キャンパス（東京都）
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] 白金触媒を用いたアルキニルアミドの位置選択的7-endo環化反応 (2012)
  • Author(s): 塚野千尋，Girard Anne-Lise，栗林俊文，榎本太郎，竹本佳司
  • Organizer: 日本プロセス化学会 2012サマーシンポジウム
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都府）
  • Year and Date: 2012-07-19
• [Presentation] ベンジル位C(sp3)-H 活性化を経由したオキシインドール合成法の開発 (2012)
  • Author(s): 塚野千尋
  • Organizer: 新学術領域研究「分子活性化」第３回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 金沢歌劇場（石川県）
  • Year and Date: 2012-05-18
  • Invited
• [Presentation] ピリジン環の還元的アシル化によるキノリジジン骨格構築法の開発 (2012)
  • Author(s): 塚野千尋、老邑温子、エンフタイワン, イデルバット、竹本佳司
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 北海道大学(北海道)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-03-29
• [Presentation] Synthesis of Highly Oxidized Quinolizidine by Reductive Cyclization via Acylpyridinium Cation, and Its Application (2011)
  • Author(s): Chihiro Tsukano, Atsuko Oimura, Yoshiji, Takemoto
  • Organizer: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都)
  • Year and Date: 2011-12-01
• [Presentation] Access to Functionalized Oxindoles via Palladium-Catalyzed C(ip3)-H Bond Activation (2011)
  • Author(s): Chihiro Tsukano, Masataka Okuno, Yoshiji Takemoto
  • Organizer: 1st International Symposium on Molecular Activation
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台(兵庫県)
  • Year and Date: 2011-11-11
• [Presentation] 白金およびビスマス触媒を用いたアルキンの分子内ヒドロアミド化:6および7員環エナミドの選択的合成 (2011)
  • Author(s): 塚野千尋・ジラルド アン リズ・榎本太郎・横内新介・栗林俊文・竹本佳司
  • Organizer: 第58回有機金属討論会
  • Place of Presentation: 名古屋大学(愛知県)
  • Year and Date: 2011-09-09
• [Presentation] スピロオキシインドール骨格構築法の開発と全合成への展開 (2011)
  • Author(s): 塚野千尋
  • Organizer: 第46回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 熱川ハイツ(静岡県)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-08
• [Book] 遺伝子医学MOOK20,ナノバイオ技術と最新創薬応用研究、多環性アルカロイドからの新規抗癌剤シード化合物創製 (2012)
  • Author(s): 塚野千尋、竹本佳司
  • Total Pages: 6
  • Publisher: メディカルドゥ
• [Remarks] 最近の論文（研究室のホームページ）
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/orgchem/04_ron.html
• [Remarks] 最近の学会発表（研究室のホームページ）
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/orgchem/05_gak.html
• [Remarks] 雑誌論文
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/orgchem/04_ron.html
• [Remarks] 学会発表
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/orgchem/05_gak.html
• [Remarks] 研究内容
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/orgchem/02_ken.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] アルツハイマー病予防薬 (2012)
  • Inventor(s): 垣塚彰、笹岡紀男、兼森祥子, 坂本めぐみ、竹本佳司、塚野千尋
  • Industrial Property Rights Holder: 垣塚彰、笹岡紀男、兼森祥子, 坂本めぐみ、竹本佳司、塚野千尋
  • Industrial Property Number: 2011-190433
  • Filing Date: 2012-09-01