遺伝的揺らぎと孤発癌病態解明に向けた統合的研究

• Project Area: Molecular Science of Fluctuations toward Biological Functions
• Project/Area Number: 23107712
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 鈴木 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80236017)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2012: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2011: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 揺らぎ / ゲノムインスタビリティー / ハイブリッドリポソーム / 肺癌 / 低分子化合物 / 抗癌剤 / hybrid liposome / POLD4 / 肺がん

Research Abstract

遺伝的揺らぎ研究：これまで、肺癌検体を用いたmRNAマイクロアレー解析、細胞レベルにおける各種実験結果より、POLD4遺伝子の重要性を多角的に解明してきた。POLD4発現低下は細胞レベルで、肺癌発生と密接な関連を有するタバコなどによるDNA損傷修復活性の低下をもたらす。外的損傷がない状態でもG1/S期およびS期における細胞周期チェックポイント活性化を誘発し、染色体断裂頻度の上昇を伴う。平成25年度はこのチェックポイント活性化につながる機序の解明を行った。すなわち、POLD4発現低下はDNA複製・修復能低下により2本鎖切断を誘発し、ATMの活性化を引き起こす。その結果ｐ27遺伝子産物の分解抑制によりチェックポイントの活性化が導かれることが明らかとなった。
細胞膜揺らぎ研究：ハイブリッドリポソーム処理により、種々のがん細胞においてアポトーシスが誘発される。我々は、その過程で本来細胞内に極めて微量にしか存在しないリン脂質が増加すること、また、そのリン脂質の下流代謝物のひとつである、スフィンゴ脂質組成が変化することを明らかにしてきた。さらに、これらスフィンゴ脂質組成変化の責任遺伝子を同定したところ、その責任遺伝子が癌で高発現していることが明らかとなった。この責任遺伝子の癌における機能を明らかにするため、ノックダウン、過剰発現を主体とした実験系を構築し、解析を行った結果、この遺伝子は癌細胞の転移に必要であることが明らかとなった。以上の結果はハイブリッドリポソームは、癌転移能亢進のため細胞が高発現している遺伝子産物の活性を利用して、抗癌剤としての作用を発揮するという機序を示している。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Aberrant DNA replication in cancer (2013)
  • Author(s): Suzuki M, Takahashi T
  • Journal Title: Ｍutation Research Volume: 743-744 Pages: 111-117
  • DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2012.07.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of KRAS G12A mutation in the IL-2-independent growth of a human T-LGL leukemia cell line, PLT-2 (2012)
  • Author(s): Mizutani N, Ito H, Hagiwara K, Kobayashi M, Hoshikawa A, Nishida Y, Takagi A, Kojima T, Suzuki M, Osawa Y, Ohnishi K, Daibata M, Murate T
  • Journal Title: Nagoya J Med Sci Volume: 74 Pages: 261-271
  • NAID: 120004608905
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MYBPH inhibits NM IIA assembly via direct interaction with NMHC IIA and reduces cell motility. (2012)
  • Author(s): Hosono Y
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 428 Issue: 1 Pages: 173-178
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional regulation of neutral sphingomyelinase 2 in all-trans retinoic acid-treated human breast cancer cell line, MCF-7. (2012)
  • Author(s): Ito H
  • Journal Title: J Biochem. Volume: 151 Issue: 6 Pages: 599-610
  • DOI: 10.1093/jb/mvs037
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of down-regulated neutral ceramidase during all-trans retinoic acid induced neuronal differentiation in SH-SY5Y neuroblastoma cells (2012)
  • Author(s): Kouji Tanaka
  • Journal Title: J.Biochem. Volume: (印刷中) Issue: 6 Pages: 611-620
  • DOI: 10.1093/jb/mvs033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MYBPH, a transcriptional target of TTF-1, inhibits ROCK1, and reduces cell motility and metastasis (2012)
  • Author(s): Hosono Y, et al
  • Journal Title: EMBO Journal Volume: 31 Issue: 2 Pages: 481-493
  • DOI: 10.1038/emboj.2011.416
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NKX2-1/TITF1/TTF-1-induced ROR1 is required to sustain EGFR survival signaling in lung adenocarcinoma (2012)
  • Author(s): Yamaguchi T, et al
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 21 Issue: 3 Pages: 348-361
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2012.02.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hybrid liposomes affect cellular lipid constituents and caveolae structures (2012)
  • Author(s): Cao K
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Lett Volume: 22 Issue: 4 Pages: 1731-1733
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.12.093
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proteasomal non-catalytic subunit PSMD2 as a potential therapeutic target in association with various clinicopathologic features in lung adenocarcinomas (2011)
  • Author(s): Matsuyama Y, et al
  • Journal Title: Molecular Carcinogenesis Volume: 50 Issue: 4 Pages: 301-309
  • DOI: 10.1002/mc.20632
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sphingosine Kinase 1/S1P Pathway Involvement in the GDNF-Induced GAP43 Transcription (2011)
  • Author(s): Murakami M
  • Journal Title: J Cell Biochem Volume: 112 Issue: 11 Pages: 3449-3458
  • DOI: 10.1002/jcb.23275
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A pivotal role of CerS6 on the ceramide metabolic pathways and HL-induced apoptosis in lung cancer (2012)
  • Author(s): Suzuki M
  • Organizer: The 6th International Symposium on "Molecular Science of Fluctuations toward Biological Functions", , Jan 2013
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] 36. A pivotal role of CerS6 on the ceramide metabolic pathways and tumor metastasis in lung cancer (2012)
  • Author(s): Motoshi Suzuki, Ke Cao, Kouji Tanaka, Seiichi Kato, Chinatsu Arima, Yasuyuki Hosono, Kiyoshi Yanagisawa, Keiko Tamiya-Koizumi, Takashi Murate, Mamoru Kyogashima and Takashi Takahashi
  • Organizer: 第71回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] Hybrid liposomes may target the high expression levels of CerS6 in cancer cells. (2012)
  • Author(s): Cao K
  • Organizer: 5th International Symposium on "Molecular Science of Fluctuations toward Biological Functions",
  • Place of Presentation: Todaiji Culture Center (Nara)
• [Presentation] 1. Regulation of DNA polymerase subunit POLD4 influences genomic instability in lung cancer (2011)
  • Author(s): Suzuki M
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 (名古屋)
• [Presentation] Hybrid liposomes may target the high expression levels of CerS6 in cancer cells (2011)
  • Author(s): Cao K
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 (名古屋)
• [Presentation] Targeting the high expression levels of CerS6 in cancer. (2011)
  • Author(s): Suzuki M
  • Organizer: The 7th International Forum on Oxidative Stress and Aging
  • Place of Presentation: Gdansk, Poland
  • Invited
• [Presentation] Hybrid liposomes may target the high expression levels of CerS6 in cancer cells. (2011)
  • Author(s): Cao K
  • Organizer: The 4th International Symposium of Nagoya Univ GCOE
  • Place of Presentation: Westin Nagoya Castle Hotel (Nagoya)
• [Book] がん生物学イラストレーテッド (2011)
  • Author(s): 渋谷正史
  • Publisher: 羊土社