シナプスパソロジーにおける脱リン酸化酵素ＰＰ１／ＰＰ２Ａのスパイン制御機構の解明

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110501
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 塩田 倫史 東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (00374950)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2012: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2011: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 脱リン酸化酵素PP1 / リン酸化酵素CaMKII / 樹上突起スパイン / 脳由来神経栄養因子 / シナプス病態 / 神経細胞 / 脱リン酸化酵素 / スパイン / 細胞核内

Outline of Annual Research Achievements

樹上突起スパインはシナプスネットワークに必須の構造である。精神遅滞患者の死後脳においてはスパインの形態に異常がみられる。私達はこれまで、精神疾患のスパイン形態異常が起こる原因として、CaMKII活性異常が起こることを明らかとしてきた。さらに、CaMKII活性異常はCaMKIIを脱リン酸化するPP1のCaMKII制御機構の破綻によることも報告してきた。これまでの研究では、CaMKII/PP1バランスの異常はシナプス後肥厚部において引き起こされると考えられてきた。しかしながら、今回の私達の研究結果ではCaMKII/PP1活性バランスの破綻が神経細胞シナプスだけでなく、神経細胞核内でも起こることが示唆された。私達は、CaMKIIδ3が核移行シグナルNLSを持ち核内に局在すること、核内のCaMKIIδ3は脳由来神経栄養因子BDNFの発現に関与することを明らかにした。神経芽細胞腫neuro-2aにおけるCaMKIIδ3の細胞内局在は細胞質と核の両方で見られた。しかしながら、PP1を共発現させることで、CaMKIIδ3は核内にのみ局在が認められた。また、 CaMKIIδ3のNLSに存在するSer332をAlaに変異したCaMKIIδ3は核内にのみ局在が見られることから、PP1はCaMKIIδ3のSer332を脱リン酸化することで、CaMKIIδ3の核内移行を促進する可能性が示唆された。さらに、CaMKII活性測定を行ったところ、CaMKIIδ3, PP1共発現細胞では核画分において自己リン酸化型CaMKII活性が有意に上昇すること、CaMKIIδ3(Ser332Ala)ではその上昇が見られないことが明らかとなった。これらの結果は、CaMKIIδ3(Ser332)の脱リン酸化は核内移行に関与し、自己リン酸化型 CaMKII の核内移行には PP1が必要であることが示唆された。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The Novel Cognitive Enhancer ST101 Enhances Acetylcholine Release in Mouse Dorsal Hippocampus Through T-type Voltage-Gated Calcium Channel Stimulation. (2013)
  • Author(s): Yamamoto Y, Shioda N, Han F, Moriguchi S, Fukunaga K.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 121 Pages: 212-226
  • NAID: 10031165466
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased CaMKII and PKC activities in specific brain regions are associated with cognitive impairment in neonatal ventral hippocampus-lesioned rats. (2013)
  • Author(s): Yabuki Y, Nakagawasai O, Moriguchi S, Shioda N, Onogi H, Tan-No K, Tadano T, Fukunaga K.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 234 Pages: 103-115
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.12.048
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of a truncated form of the endoplasmic reticulum chaperone protein, sigma-1 receptor, promotes mitochondrial energy depletion and apoptosis. (2012)
  • Author(s): Norifumi Shioda
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 287(28) Issue: 28 Pages: 23318-23331
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.349142
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant hippocampal spine morphology and impaired memory formation in neuronal platelet-derived growth factor beta-receptor lacking mice. (2012)
  • Author(s): Shioda N, Moriguchi S, Oya T, Ishii T, Shen J, Matsushima T, Nishijo H, Sasahara M, Fukunaga K.
  • Journal Title: Hippocampus Volume: 22(6) Issue: 6 Pages: 1371-1378
  • DOI: 10.1002/hipo.20973
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel dopamine D2 receptor signaling through proteins interacting with the third cytoplasmic loop. (2012)
  • Author(s): Fukunaga K, Shioda N.
  • Journal Title: Mol Neurobiol. Volume: 45 Issue: 1 Pages: 144-152
  • DOI: 10.1007/s12035-011-8227-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The T-type voltage-gated calcium channel as a molecular target of the novel cognitive enhancer ST101 : Enhancement of long-term potentiation and CaMKll autophosphorylation in rat cortical slices. (2012)
  • Author(s): Shigeki Moriguchi
  • Journal Title: J Neurochem. Volume: 121(1) Issue: 1 Pages: 44-53
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07667.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The T-type voltage-gated calcium channel as a molecular target of the novel cognitive enhancer ST101 : enhancement of long-term potentiation and CaMKII autophosphorylation in rat cortical slices (2012)
  • Author(s): Moriguchi S, Shioda N, Yamamoto Y, Tagashira H, Fukunaga K
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 121 Pages: 44-53
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel dopamine D2 receptor signaling through proteins interacting with the third cytoplasmic loop (2012)
  • Author(s): Fukunaga K, Shioda N
  • Journal Title: Mol Neurobiol Volume: 45 Pages: 144-152
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CaMKIIδB Mediates Aberrant NCX1 Expression and the Imbalance of NCX1/SERCA in Transverse Aortic Constriction-Induced Failing Heart (2011)
  • Author(s): Lu YM, Huang J, Shioda N, Fukunaga K, Shirasaki Y, Li XM, Han F
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinct cardioprotective effects of 17ss-estradiol and dehydroepiandrosterone on pressure overload-induced hypertrophy in ovariectomized female rats (2011)
  • Author(s): Tagashira H, Bhuiyan S, Shioda N, Fukunaga K
  • Journal Title: Menopause Volume: 18 Pages: 1317-1326
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) activity is associated with abnormal dendritic spine morphology in the ATRX mutant mouse brain (2011)
  • Author(s): Shioda N, Beppu H, Fukuda T, Li E, Kitajima I, Fukunaga K
  • Journal Title: J.Neurosci. Volume: 31 Pages: 346-358
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C activities mediate extracellular glucose-regulated hippocampal synaptic efficacy (2011)
  • Author(s): Moriguchi S, Oomura Y, Shioda N, Han F, Hori N, Aou S, Fukunaga K
  • Journal Title: Mol.Cell Neurosci. Volume: 46 Pages: 101-107
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced expression of the ATRX gene, a chromatin-remodeling factor, causes hippocampal dysfunction in mice (2011)
  • Author(s): Nogami T, Beppu H, Tokoro T, Moriguchi S, Shioda N, Fukunaga K, Ohtsuka T, Ishii Y, Sasahara M, Shimada Y, Nishijo H, Li E, Eatajima I
  • Journal Title: Hippocampus Volume: 21 Pages: 678-687
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abnormal dendritic spine morphology and its signal transduction mechanisms in mental retardation (2011)
  • Author(s): Shioda N, Fukunaga K
  • Journal Title: Seikagaku Volume: 83 Pages: 1113-1117
  • NAID: 10030345941
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dopamine D2 receptor as a novel target molecule for heart-type fatty acid binding protein (2011)
  • Author(s): Shioda N, Yamamoto Y, Owada Y, Fukunaga K
  • Journal Title: Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi Volume: 31 Pages: 125-130
  • NAID: 10029094334
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neurochemical mechanisms of a novel Alzheimer's disease therapeutics on improvement of cognition and depressive behavior (2011)
  • Author(s): Shioda N, Yamamoto Y, Han F, Moriguchi S, Fukunaga K
  • Journal Title: Yakugaku Zasshi Volume: 131 Pages: 505-511
  • NAID: 130000678830
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of dopaminergic neuronal activity by heart-type fatty acid binding protein in the brain (2011)
  • Author(s): Yamamoto Y, Shioda N, Owada Y, Fukunaga K
  • Journal Title: Yakugaku Zasshi Volume: 131 Pages: 497-501
  • NAID: 130000678828
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional roles of constitutively active calcineurin in delayed neuronal death after brain ischemia (2011)
  • Author(s): Shioda N, Fukunaga K
  • Journal Title: Yakugaku Zasshi Volume: 131 Pages: 13-20
  • NAID: 130000451520
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ドパミンD2受容体を介したCaMKIIdelta;3核内移行制御機構 (2013)
  • Author(s): 塩田倫史、澤井優広、福永浩司
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2013-03-21
• [Presentation] プロテインホスファターゼ1 は CaMKIIdelta3 の核内移行を制御する (2012)
  • Author(s): 塩田倫史、澤井優広、福永浩司
  • Organizer: 第 35 回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] 黒質ドパミン神経細胞におけるプロテインホスファターゼ１によるCaMKIIδ3 核内移行制御機構の解明 (2012)
  • Author(s): 澤井優広、塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第11回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2012
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] プロテインホスファターゼ 1 による CaMKIIδ3 の核内移行制御とその機能的役割 (2012)
  • Author(s): 澤井優広、塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 日本生化学会 東北支部 第78回 例会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 山形
  • Year and Date: 2012-05-26
• [Presentation] 新生仔期腹側海馬(NVH)損傷ラットにおける認知機能障害のメカニズム (2012)
  • Author(s): 矢吹悌、森口茂樹、塩田倫史、中川西修、小野木弘志、丹野孝一、只野武、福永浩司
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] Fluvoxamineはsigma-1受容体を介してミトコンドリアATP産生を促進する (2012)
  • Author(s): 田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 日本薬学会第132年会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 脂肪酸結合タンパク質によるドパミンD2受容体の機能調節 (2012)
  • Author(s): 福永浩司、塩田倫史
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 心筋小胞体-ミトコンドリアカルシウムシグナルにおけるsigma-1受容体の役割 (2012)
  • Author(s): 田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 新規アルツハイマー病治療薬候補化合物ST101はT型カルシウムチャネルを活性化して大脳皮質LTPを促進する (2012)
  • Author(s): 森口茂樹、塩田倫史、山本由似、田頭秀章、福永浩司
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 新規シグマ1受容体によるミトコンドリア機能調節と神経細胞死 (2012)
  • Author(s): 塩田倫史、石川潔、福永浩司
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 新規アルツハイマー病治療薬候補化合物ST101は海馬内アセチルコリン遊離を促進して認知機能を改善する (2012)
  • Author(s): 山本由似、塩田倫史、韓峰、森口茂樹、福永浩司
  • Organizer: 第85回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 心筋細胞ミトコンドリアカルシウム輸送におけるsigma-1受容体の役割 (2011)
  • Author(s): 田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第21回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2011-12-02
• [Presentation] 新生仔期腹側海馬(NVH)損傷ラットにおける認知機能障害とCaMKII活性低下の関連性 (2011)
  • Author(s): 矢吹悌、森口茂樹、塩田倫史、中川西修、小野木弘志、丹野孝一、只野武、福永浩司
  • Organizer: 第50回記念日本薬学会東北支部大会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2011-10-30
• [Presentation] 心臓型脂肪酸結合蛋白質欠損マウスにおける不安様行動の神経機序 (2011)
  • Author(s): 山本由似、塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
  • Organizer: 第33回生物学的精神医学会若手研究者育成プログラム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-05-20
• [Presentation] eNOSの発現とリン酸化反応を介したフルボキサミンの心機能改善作用 (2011)
  • Author(s): 田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第11回日本NO学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-05-11
• [Presentation] 心臓型脂肪酸結合蛋白質欠損マウスにおける不安様行動の神経機序 (2011)
  • Author(s): 山本由似、塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
  • Organizer: 第33回生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 心臓型脂肪酸結合蛋白質欠損マウスの不安様行動の神経機序 (2011)
  • Author(s): 山本由似、塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
  • Organizer: 第20回日本臨床精神神経薬理学会第40回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ATRX変異精神遅滞マウスにおけるスパイン形態異常 (2011)
  • Author(s): 福永浩司、塩田倫史、別府秀幸、北島勲
  • Organizer: 第54回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 石川
• [Presentation] 脳内sigma-1受容体の新規スプライスバリアントsigma-1 short受容体の発現と機能 (2011)
  • Author(s): 石川潔、塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第54回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 石川
• [Presentation] 脂肪酸結合蛋白質欠損マウスにおける不安様行動の脳内機構 (2011)
  • Author(s): 山本由似、塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
  • Organizer: 第62回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] 新規sigma-1受容体スプライスバリアントによるミトコンドリア内カルシウム濃度の制御 (2011)
  • Author(s): 石川潔、塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第62回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] 心筋小胞体-ミトコンドリアのカルシウム連関におけるsigma-1受容体の役割 (2011)
  • Author(s): 田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第62回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] Stimulation of sigma-1 receptor improves cognitive functions through CaMKII activation (2011)
  • Author(s): K.Fukunaga, S.Moriguchi, Y.Yamamoto, N.Shioda
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: Washington, DC, USA
• [Presentation] Characterization of novel Alzheimer's therapeutic, ST101 in brain functions (2011)
  • Author(s): Y.Yamamoto, N.Shioda, S.Moriguchi, K.Fukunaga
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: Washington, DC, USA
• [Presentation] Identification and characterization of a novel sigma-1 receptor splicing variant in mouse brain (2011)
  • Author(s): N.Shioda, K.Ishikawa, K.Fukunaga
  • Organizer: Neuroscience 2011
  • Place of Presentation: Washington, DC, USA
• [Presentation] 脂肪酸結合蛋白質欠損マウスの不安様行動の神経化学的機序 (2011)
  • Author(s): 山本由似、塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
  • Organizer: 第39回薬物活性シンポジウム
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 心臓におけるsigma-1受容体の役割とsigma-1受容体アゴニストの心筋保護作用 (2011)
  • Author(s): 田頭秀章、塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第22回霧島神経薬理フォーラム
  • Place of Presentation: 岡山
• [Presentation] Non genomic cardioprotective effect of DHEA on cardiac hypertrophy. Comparison with 17beta-estradiol-induced cardioprotection (2011)
  • Author(s): Tagashira H, Bhyuiyan MS, Shioda N, Fukunaga K
  • Organizer: Basic Cardiovascular Sciences 2011 Scientific Sessions
  • Place of Presentation: New Orleans, Louisiana, USA