晩発性パーキンソン病原因遺伝子産物タンパク質ネットワークの包括的解析

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110502
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 今居 譲 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30321730)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥10,530,000 (Direct Cost: ¥8,100,000、Indirect Cost: ¥2,430,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2011: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: パーキンソン病 / キナーゼ / LRRK2 / 小胞輸送 / 神経変性疾患 / GTPase / ショウジョウバエ / 神経軸索 / エンドソーム / Notchシグナル / 神経変性

Outline of Annual Research Achievements

晩発性パーキンソン病原因遺伝子産物であるLRRK2は、同一分子内にGTPaseドメインとキナーゼドメインを有する巨大なタンパク質である。LRRK2のミスセンス変異により発症するパーキンソン病は優性遺伝形式をとるため、タンパク質の機能獲得による神経変性であると考えられている。我々はLRRK2結合タンパク質の同定から、LRRK2の機能とその破綻による神経変性メカニズムにアプローチした。LRRK2の結合タンパク質LBP1, LBP2は、ドメイン構造からそれぞれユビキチンリガーゼとアダプタータンパク質と考えられる。ショウジョウバエを用いた遺伝的相互作用から、LRRK2,LBP1,LBP2はNotchシグナルのリガンドDelta/Dll1のエンドサイトーシスと小胞輸送を経由した細胞膜へのリサイクリングに関与することが明らかとなった。その結果、細胞膜状で安定化したDelta/Dll1がNotch受容体の機能を阻害（側方抑制）することを観察した。in vivoにおいてLBP1, LBP2を含むLRRK2複合体がNotchシグナルを抑制することを、マウス胚脳およびショウジョウバエの羽の発生により確認した。次に、Notchシグナルの抑制が成熟ドーパミン神経でどのような影響を及ぼすのかをショウジョウバエにおいて観察した。その結果、Notchのノックダウンがドーパミン神経の機能を抑制し、寿命が短縮することを観察した。現在、Notchシグナルが成熟したドーパミン神経の神経活動に関与しているかどうかを解析中である。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The synaptic function of LRRK2 (2012)
  • Author(s): Seongsoo Lee
  • Journal Title: Biochemical Society Transactions Volume: 40 Pages: 1047-1051
• [Journal Article] Editorial; Animal models of Parkinson’s disease. (2012)
  • Author(s): Yuzuru Imai
  • Journal Title: Parkinsons Disease Volume: 2012 Pages: 729428-729428
• [Journal Article] 神経変性疾患に関与するmiRNAとその臨床応用への可能性 (2012)
  • Author(s): 今居 譲
  • Journal Title: 遺伝子医学MOOK Volume: 23 Pages: 44-47
• [Journal Article] Parkinson's disease-associated kinase PINK1 regulates Miro protein level and axonal transport of mitochondria (2012)
  • Author(s): Liu Song
  • Journal Title: PLoS Genet Volume: 8 Issue: 3 Pages: e1002537-e1002537
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002537
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The nitric oxide-cyclic GMP pathway regulates FoxO and alters dopaminergic neuron survival in Drosophila (2012)
  • Author(s): Kanao, T., Sawada, T., Davies, S.-A., Ichinose, H., Hasegawa, K., Takahashi, R., Hattori, N., and Imai, Y
  • Journal Title: PloS one Volume: 7 Issue: 2 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030958
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] モデルショウジョウバエを用いた遺伝性若年性パーキンソン病の研究 (2012)
  • Author(s): 今居譲
  • Journal Title: 自律神経 Volume: (印刷中)
  • NAID: 10031163529
• [Journal Article] Mitochondrial Dynarnics and Mitophagy in Parkinson's disease : Disordered cellular power plant becomes a big deal in a major movement disorder (2011)
  • Author(s): Imai Yuzuru
  • Journal Title: Curr Opin Neurobiol Volume: 21 Issue: 6 Pages: 935-941
  • DOI: 10.1016/j.conb.2011.10.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Editorial ; Animal models of Parkinson's disease (2011)
  • Author(s): Imai Yuzuru
  • Journal Title: Parkinsons Dis Volume: 2011 Pages: 364328-364328
  • DOI: 10.4061/2011/364328
• [Journal Article] Dysregulation of microRNA-mediated translational repression is involved in neurodegeneration in a Drosophila model of Parkinson's disease (2011)
  • Author(s): Imai Yuzuru
  • Journal Title: Bulletin Volume: 75 Pages: 39-56
• [Presentation] LRRK2による小胞輸送制御とその神経機能に及ぼす影響 (2012)
  • Author(s): 今居 譲
  • Organizer: 第6回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • Place of Presentation: 京都
  • Invited
• [Presentation] LRRK2 Modulates Notch Signaling through the Endosomal pathway (2012)
  • Author(s): Yuzuru Imai
  • Organizer: Society for Neuroscience 39th annual meeting
  • Place of Presentation: New Orleans
• [Presentation] ショウジョウバエにおいてNitric oxide シグナルはFoxO を介してドーパミン神経細胞の生存性に影響する (2012)
  • Author(s): 金尾智子
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ショウジョウバエにおいてNOシグナルがFoxOの転写活性を調節しドーパミン神経の生存性に影響を与える (2011)
  • Author(s): 金尾智子
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] LMO3を介したParkinによるMASH1転写活性の抑制 (2011)
  • Author(s): 福嶋佳保里
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] ショウジョウバエPINK1-Parkin経路においてのBnip3Lの機能解析 (2011)
  • Author(s): 菅原弘子
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] PINK1 and Parkin regulate the mitochondrial transport machinery (2011)
  • Author(s): 澤田知世
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-12-14
• [Presentation] モデルショウジョウバエを用いた遺伝性若年性パーキンソン病の研究 (2011)
  • Author(s): 今居譲
  • Organizer: 第64回日本自律神経学会総会
  • Place of Presentation: 秋田(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-28
• [Presentation] The HECT-type ubiquitin ligase Huwe1/Mule mediates the stability of PINK1 (2011)
  • Author(s): 澤田知世
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] Translational control and stress response in Parkinson's disease (2011)
  • Author(s): Imai Yuzuru
  • Organizer: 12th INTERNATIONAL CONGRESS ON AMINO ACIDS, PEPTIDES AND PROTEINS
  • Place of Presentation: 北京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-08-01
• [Presentation] HECT型ユビキチンリガーゼMule/Huwe1によるPINK1安定性の調節 (2011)
  • Author(s): 澤田知世
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-05-18
• [Book] シリーズ アクチュアル 脳・神経疾患の臨床, パーキンソン病とMovement Disorders (2013)
  • Author(s): 今居 譲
  • Publisher: パーキンソン病の病態機序
• [Book] 臨床・創薬利用がみえてきたmicroRNA (2012)
  • Author(s): 今居譲
  • Publisher: メディカル ドゥ(印刷中)
• [Book] 加齢と神経変性疾患遺伝性パーキンソン病原因遺伝子の機能解析から明らかとなってきたミトコンドリアの品質管理機構 (2011)
  • Author(s): 今居譲
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] ブレインサイエンス・レビュー遺伝性パーキンソン病発症の分子基盤 (2011)
  • Author(s): 今居譲
  • Publisher: クバプロ