運動障害と認知障害を切り分けるパーキンソン病のサーキットパソロジー

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 23110508
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高田 昌彦 京都大学, 霊長類研究所, 教授 (00236233)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2013-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2011: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: パーキンソン病 / 黒質 / 線条体 / ドーパミン / ウイルスベクター

Outline of Annual Research Achievements

Creリコンビナーゼを発現する逆行性感染型レンチウイルスベクターをサルの線条体全体に注入し、その数週間後に、変異型α-synucleinを発現するアデノ随伴ウイルスベクター、AAV-floxed/stop-α-synucleinを黒質に注入したサルを作製した。これらのサルに前もってトレーニングしておいた採餌運動課題を実行させた結果、両ベクターの二重感染によりパーキンソン病様の運動障害および非運動障害を誘発できることを確認し、そのパターンや程度を行動学的に解析した。また、このようなパーキンソン病モデルザルの組織学的解析をおこなった結果、黒質ドーパミンニューロンの変性・脱落が確認されるとともに、線条体のドーパミン神経線維においてα-synucleinを包有する凝集体の存在を確認した。さらに、パーキンソン病に関連する運動機能や認知機能の異常を検出するための課題として採餌パターン切り替え課題をトレーニングしたサルを用いて、線条体の特定の部位にCreリコンビナーゼを発現する逆行性感染型レンチウイルスベクターを注入することによって、運動機能もしくは認知機能に関係したドーパミン神経路に選択的に変異型α-synucleinを発現させて、課題遂行時における行動異常を解析した。また、ギャンブル課題などより高度な認知課題を実行するサルにおいて同様の解析をおこなうため、オンケージ型のタッチパネル式行動課題を用いたトレーニングを進めるとともに、発現特異性や発現量を向上させるため、ベクターシステムの改良をおこなった。

Research Progress Status

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Protocadherin 17 regulates presynaptic assembly in topographic cortico-basal ganglia circuits. (2013)
  • Author(s): Hoshina N, Tanimura A, Yamasaki M, Inoue T, Fukabori R, Kuroda T, Yokoyama K, Tezuka T, Sagara H, Hirano S, Kiyonari H, Takada M, Kobayashi K, Watanabe M, Kano M, Nakazawa T, Yamamoto T
  • Journal Title: Neuron Volume: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Developmental anatomy in the zonular connection with lens capsule in macaque eye. (2013)
  • Author(s): Hiraoka M, Kuroda T, Inoue K, Senoo H, Takada M
  • Journal Title: Anat Rec Volume: 未定 Issue: 5 Pages: 726-35
  • DOI: 10.1002/ar.22684
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dorsal area 46 is a major target of disynaptic projections from the medial temporal lobe. (2013)
  • Author(s): Hirata Y, Miyachi S, Inoue K, Ninomiya T, Takahara D, Hoshi E, Takada M
  • Journal Title: Cereb Cortex Volume: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anatomical evidence for the involvement of medial cerebellar output from the interpositus nuclei in cognitive functions. (2012)
  • Author(s): Lu X, Miyachi S, Takada M
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 109 Issue: 46 Pages: 18980-4
  • DOI: 10.1073/pnas.1211168109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multisynaptic projections from the ventrolateral prefrontal cortex to the dorsal premotor cortex in macaques - anatomical substrate for conditional visuomotor behavior. (2012)
  • Author(s): Takahara D, Inoue KI, Hirata Y, Miyachi S, Nambu A, Takada M, Hoshi E
  • Journal Title: Eur J Neurosci Volume: 36 Issue: 10 Pages: 3365-75
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2012.08251.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunotoxin-mediated tract targeting in the primate brain: selective elimination of the cortico-subthalamic "hyperdirect" pathway. (2012)
  • Author(s): Inoue K, Koketsu D, Kato S, Kobayashi K, Nambu A, Takada M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Issue: 6 Pages: e39149-e39149
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039149
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Segregated pathways carrying frontally derived top-down signals to visual areas MT and V4 in macaques (2012)
  • Author(s): Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K, Takada M
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 32 Issue: 20 Pages: 6851
  • DOI: 10.1523/jneurosci.6295-11.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multisynaptic Inputs from the Medial Temporal Lobe to V4 in Macaques (2012)
  • Author(s): Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K, Takada M
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 7 Issue: 12 Pages: e52115-e52115
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ischaemia in the Zinn-Haller circle and glaucomatous optic neuropathy in macaque monkeys (2012)
  • Author(s): Hiraoka M, Inoue K, Ninomiya T, Takada M
  • Journal Title: Br J Ophthalmol Volume: 96 Issue: 4 Pages: 597-603
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2011-300831
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Localization of papillofoveal bundles in primates (2012)
  • Author(s): Hiraoka M, Inoue K, Kawano H, Takada M
  • Journal Title: Anat Rec Volume: 295 Issue: 2 Pages: 347-354
  • DOI: 10.1002/ar.21519
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuron-specific gene transfer through retrograde transport of lentiviral vector pseudotyped with a novel type of fusion envelope glycoprotein (2011)
  • Author(s): Kato S, Kuramochi M, Takasumi K, Kobayashi K, Inoue K, Takahara D, Hitoshi S, Ikenaka K, Shimada T, Takada M, Kobayashi K
  • Journal Title: Hum Gene Ther Volume: 22 Issue: 12 Pages: 1511-1523
  • DOI: 10.1089/hum.2011.111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Subthalamo-pallidal interactions underlying parkinsonian neuronal oscillations in the primate basal ganglia (2011)
  • Author(s): Tachibana Y, Iwamuro H, Kita H, Takada M, Nambu A
  • Journal Title: Eur J Neurosci Volume: 34 Issue: 9 Pages: 1470-1484
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07865.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Postnatal development of tyrosine hydroxylase mRNAexpressing neurons in mouse neostriatum (2011)
  • Author(s): Masuda M, Miura M, Inoue R, Imanishi M, Saino-Saito S, Takada M, Kobayashi K, Aosaki T
  • Journal Title: Eur J Neurosci Volume: 34 Issue: 9 Pages: 1355-1367
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2011.07873.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential activity patterns of putaminal neurons with inputs from the primary motor cortex and supplementary motor area in behaving monkeys (2011)
  • Author(s): Takara S, Hatanaka N, Takada M, Nambu A
  • Journal Title: J Neurophysiol Volume: 106 Issue: 3 Pages: 1203-1217
  • DOI: 10.1152/jn.00768.2010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Parkin-mediated protection of dopaminergic neurons in a chronic MPTP-minipump mouse model of Parkinson disease (2011)
  • Author(s): Yasuda T, Hayakawa H, Nihira T, Ren YR, Nakata Y, Nagai M, Hattori N, Miyake K, Takada M, Shimada T, Mizuno Y, Mochizuki
  • Journal Title: J Neuropathol Exp Neurol Volume: 70 Issue: 8 Pages: 686-697
  • DOI: 10.1097/nen.0b013e3182269ecd
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Neural Correlate of the Processing of Multi-Second Time Intervals in Primate Prefrontal Cortex (2011)
  • Author(s): Yumoto N, Lu X, Henry TR, Miyachi S, Nambu A, Fukai T, Takada M
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 6 Issue: 4 Pages: e19168-e19168
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0019168
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential architecture of multisynaptic geniculo-cortical pathways to V4 and MT (2011)
  • Author(s): Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K, Takada M
  • Journal Title: Cereb Cortex Volume: 21 Issue: 12 Pages: 2797
  • DOI: 10.1093/cercor/bhr078
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Immunotoxin-mediated tract targeting in the primate brain:selective elimination of the cortico-subthalamic “hyperdirect” pathway (2013)
  • Author(s): Takada M, Kobayashi K, Nambu A
  • Organizer: 11th Triennial meeting of the International Basal Ganglia Society
  • Place of Presentation: Eilat, Israel
  • Year and Date: 2013-03-03
• [Presentation] 前部帯状皮質への上行性痛覚伝導路の構築 (2012)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第117回日本解剖学会総会・全国学術集会(シンポジウム)
  • Place of Presentation: 山梨大学・甲府
  • Year and Date: 2012-03-27
• [Presentation] Novel approaches to pathway-selective neuronal manipulation in the primate brain (2012)
  • Author(s): Takada M
  • Organizer: 霊長類脳科学シンポジウム"Frontiers in Primate Neuroscience Researches"
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学・東京(招待講演)
  • Year and Date: 2012-02-24
• [Presentation] Architecture of multisynaptic inputs from the medial temporal lobe to V4 in macaques. (2012)
  • Author(s): Sawamura H, Ninomiya T , Inoue K , Takada M
  • Organizer: 42th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
• [Presentation] Neural basis for functional compensation after spinal cord injury in macaques. (2012)
  • Author(s): Ninomiya T, Nakagawa H, Ueno M, Nishimura Y, Oishi T, Ymashita T, Takada M
  • Organizer: 42th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
• [Presentation] アルファシヌクレイン発現によるパーキンソン病サルモデルの開発 (2012)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第34回日本生物学的精神医学会「遺伝子改変霊長類モデルを用いた精神神経疾患研究を目指して」
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場，神戸
  • Invited
• [Presentation] 霊長類における改変型逆行性感染型レンチウィルスベクター使用による黒質ドーパミンニューロンへの選択的遺伝子発現. (2012)
  • Author(s): 木村活生，井上謙一，奥田泰弘, 加藤成樹，黒田呈子，藤原真紀，小林和人，高田昌彦
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場，名古屋
• [Presentation] イムノトキシン神経路標的法を用いたサル皮質-視床下核路の選択的除去 (2012)
  • Author(s): 井上謙一, 纐纈大輔，加藤成樹，小林和人，南部 篤，高田昌彦
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場，名古屋
• [Presentation] マカクザルにおける脊髄損傷後の機能回復に関与する神経回路再編成と機能分子発現 (2012)
  • Author(s): 二宮太平，中川 浩，上野将紀，西村幸男，大石高生，山下俊英，高田昌彦
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場，名古屋
• [Presentation] ウイルスベクターを用いた遺伝子導入による神経回路の狙い撃ち作戦 (2012)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場，名古屋
  • Invited
• [Presentation] 中脳ドーパミンニューロンによる動機付け信号と認知信号の情報表現 (2012)
  • Author(s): 松本正幸，高田昌彦
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場，名古屋
• [Presentation] ユーザーにやさしい共同利用施設のあり方 (2012)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第21回サル疾病ワークショップ サル類の疾病と病理のための研究会, 共同利用施設でサル類を用いた医科学研究を行う利用者の立場から
  • Place of Presentation: 麻布大学，相模原
  • Invited
• [Presentation] Organization of multisynaptic top-down pathways from frontal cortex to visual areas MT and V4 in macaques (2011)
  • Author(s): Ninomiya T, Sawamura H, Inoue K.-I, Takada M
  • Organizer: 41th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington, DC.USA
  • Year and Date: 2011-11-14
• [Presentation] Midbrain dopamine neurons represent behavioral relevance in a working memory task (2011)
  • Author(s): Matsumoto M, Takada M
  • Organizer: 41th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington, DC.USA
  • Year and Date: 2011-11-14
• [Presentation] Novel strategies for primate brain research with neurotropic viruses and viral vectors (2011)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第59回国際歯科研究学会日本支部(JADR)総会・学術集会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場・広島(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-08
• [Presentation] 高頻度逆行性遺伝子導入ベクターの霊長類脳科学への応用 (2011)
  • Author(s): 小林和人、加藤成樹、倉持真人、小林憲太、井上謙一、高田昌彦
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会(シンポジウム)
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] 脳機能研究のための神経特異的な高頻度逆行性遺伝子導入ベクターの開発 (2011)
  • Author(s): 倉持真人、加藤成樹、小林憲太、高住賢司、高原大輔、井上謙一、島田隆、高田昌彦、小林和人
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] 幼若マカクサル外側前頭前野への皮質-皮質入力 (2011)
  • Author(s): 宮地重弘、平田快洋、檜垣小百合、黒田呈子、宮部貴子、高田昌彦、大石高生
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] マカクザル前頭葉からMTおよびV4への多シナプス性入力様式 (2011)
  • Author(s): 二宮太平、澤村裕正、井上謙一、高田昌彦
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] 作業記憶課題におけるドーパミンニューロンの課題関連性応答 (2011)
  • Author(s): 松本正幸、高田昌彦
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] アッサムモンキー(Macaca assamensis)における運動野の身体部位局在 (2011)
  • Author(s): 高原大輔、平田快洋、二宮太平、高田昌彦
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-16
• [Presentation] ニホンザル聴覚神経核におけるグルタミン酸、GABA、グリシン作動性ニューロンの分布 (2011)
  • Author(s): 伊藤哲史、高田昌彦
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Presentation] イムノトキシン神経路標的法によるサル大脳基底核バイパー直接路の選択的除去 (2011)
  • Author(s): 井上謙一、纐纈大輔、加藤成樹、小林和人、南部篤、高田昌彦
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Presentation] ラット皮質線条体路の電気刺激によって直接路および間接路ニューロンにc-fos発現が誘導される (2011)
  • Author(s): 平田快洋、宮地重広、大迫俊二、今西美知子、黒田呈子、高田昌彦
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Presentation] 運動課題遂行中のサルにおける淡蒼球ニューロン活動のグルタミン酸およびGABA作動性調節 (2011)
  • Author(s): 畑中伸彦、金子将也、高良沙幸、高田昌彦、南部篤
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Presentation] ラット海馬/大脳皮質におけるprototypic afterdischarge発現の領域特異性 (2011)
  • Author(s): 塚元葉子、礒村宜和、今西美知子、塚田稔、高田昌彦
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜
  • Year and Date: 2011-09-15
• [Presentation] Development in pathway-selective gene delivery and neuronal ablation with enhanced retrograde transfer of a modified lentiviral vector in primate brain (2011)
  • Author(s): Inoue K, Kato S, Kobayashi K, Takada M
  • Organizer: The 8th IBRO World Congress Of Neuroscience
  • Place of Presentation: Florence, Italy
  • Year and Date: 2011-07-14
• [Presentation] 遺伝子導入技術によるパーキンソン病の霊長類モデルの開発と遺伝子治療に関する基礎的アプローチ (2011)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 北海道大学大学院薬学研究院
  • Place of Presentation: 北海道大学・札幌(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-08
• [Presentation] ドーパミン細胞死と抑制する機能分子の遺伝子導入によるパーキンソン病克服のためのアプローチ (2011)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第26回日本大脳基底核研究会(シンポジウム)
  • Place of Presentation: パレスホテル箱根・箱根
  • Year and Date: 2011-07-02
• [Presentation] サル脳への遺伝子導入手法の開発:遺伝子治療への応用 (2011)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第28回日本医学会総会(シンポジウム)
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム・東京
  • Year and Date: 2011-04-10